Bevezetés: A szisztémás keringésben mért kortizol a perioperatív stressz markere. "Null- hipotézisünk" az volt, hogy a propofollal végzett éber szedáció alkalmas a műtét alatti stressz csökkentésére, a regionális érzéstelenítés előnyeinek megtartásával. Kevés adat áll rendelkezésre a műtét alatti megterhelés hosszútávú kimenetelre gyakorolt hatásáról.
Módszerek: Vizsgálatunkba 55, szignifikáns a. carotis interna szűkület (70-99%) miatt carotis endarterectomiára kerülő beteget vontunk be. Minden műtéthez regionális anesztéziát (cervicalis blokád) végeztünk. Randomizációt követően 24 betegnél propofollal intraoperatív éber szedációt végeztünk TCI-pumpával, Schnider-protokoll szerint. A perioperatív időszakban artériás vérmintákat vettünk: a műtét előtt, a műtét során az a. carotis interna kirekesztésének felengedése előtt, a műtét végén, valamint a műtét után 2 és 24 órával. A mintákból meghatároztuk a plasma kortizol szintjét. 5 évvel később retrospektív módon megvizsgáltuk az operált betegeknél fellépett carotis restenosist, akut coronaria szindrómát, perifériás artériás betegséget, mortalitást és kapcsolatukat a perioperatív időszakban mért paraméterekkel. Statisztika: Chi-négyzet próbát, Mann-Whitney tesztet, bináris logisztikus regressziós analízist, receiver operating characteristic (ROC) analízist végeztünk. A p<0,05 értéket tekintettük szignifikánsnak.
Eredmények: propofollal szedált betegeknél szignifikánsan alacsonyabb szérum cortisol szintet mértünk a műtét végén és a műtét után 2 órával is, mint a szedáció nélkül operált betegeknél (p=0,03, p=0,00), miközben nem romlott a neurológiai kórjelek megfigyelésének lehetősége. A műtét végén mért kortizol értékek statisztikai kapcsolatot mutattak a későbbi restenosis és az akut coronaria szindróma kialakulásával.
Következtetések: Intraoperatív propofol szedációval eredményesen csökkenthető az éberen végzett carotis endarterectomia indukálta stressz válasz. A műtéti stressz hatással lehet a hosszútávú kimenetelre is.

Érbetegségek: 2019/1. 5-9. oldal

KULCSSZAVAK

carotis endarterectomia, regionális anesztézia, propofol, kortizol

Bevezetés

Az arteria carotis interna meszes szűkületének nyitott műtéti megszüntetése fontos szerepet játszik az agyi ischaemiás történések megelőzésében. A beavatkozás előnyei mellett figyelembe kell venni a perioperatív időszakban fellépő esetleges súlyos szövődményeket is (1). A carotis endarterectomia elvégezhető általános és locoregionális érzéstelenítésben (2, 3, 4, 5). Az utóbbi legfőbb előnye az éber beteg és az ellátó team közötti kommunikáció, ami lehetővé teszi a carotis interna kirekesztése utáni agyi perfúziós elégtelenség felismerését, annak shunt alkalmazásával történő megszüntetését. A shunt védelemben végzett műtéteknél fennáll az artéria fal sérülésének, disszekciójának és az agyi embolizációnak a veszélye (6). Regionális érzéstelenítésnél pontosabban megítélhető a shunt szükségessége, egyes adatok szerint nagyobb cardiovascularis stabilitást eredményez, emellett a cerebralis autoreguláció is megtartott marad (6). Mindkét módszernek megvannak a maga előnyei és hátrányai, ennek megfelelően a hívei és ellenzői is. A választásban nagy szerepe van a helyi szokásoknak, illetve gyakorlatnak. A GALA-tanulmány nem talált egyértelmű, jelentős különbséget a két módszer között a mortalitás és a szövődmények gyakorisága szempontjából (7).
A regionális érzéstelenítés számos előnye ellenére az éber állapotban átélt carotis műtét fokozottan megterhelő lehet a beteg számára. A műtét alatti stressz-válasz ugyanis nagyobb, mint általános érzéstelenítés alatt (8, 9). Mindez növelheti a cardiovascularis és neurológiai szövődmények számát és ronthatja a beteg műtét alatti együttműködését és elégedettségét. Emiatt felmerül a szedáció és szorongás - oldás szükségessége. A szedáció azonban könnyen megszűntetheti a regionális érzéstelenítés előnyeit, ha a beteg elveszíti kontaktusképességét, ezért nagyon fontos a megfelelő hatóanyag, alkalmazási mód és dózis kiválasztása. A rövid hatású, folyamatos infúzióban adagolható és hatás alapján titrálható gyógyszerek tűnnek előnyösebbnek (10).
Kívánatos lenne, hogy az éber műtétek előnyeinek megtartásával csökkentsük a beteget érő megterhelést. Ideális esetben megfelelő mélységű szedáció alkalmazásával a beteggel való kontaktus megmaradna, miközben szorongása, félelmei hatékonyan csökkenthetők lennének. Az alfa-2 receptor agonistákat (dexmedetomidine, clonidine) gyakran alkalmazzák, de erős vérnyomás - csökkentő hatásuk miatt a carotis műtéteknél hátrányosak lehetnek (11, 12, ,13, 14, 15). Jól alkalmazható a propofol és a Magyarországon korlátozottan hozzáférhető remifentanyl is (16, 17, 18). Gyakori még a konvencionális midazolam + fentanyl kombináció használata, ami jó szedációt és erős fájdalomcsillapító hatást biztosít, de a szedáció mértéke kevésbé kormányozható. Amennyiben a beteg együttműködése lehetővé teszi, sok esetben ma is éberen, szedáció nélkül történik a műtét.
Prospektív kontroll csoportos klinikai tanulmányt terveztünk, ahol előre meghatározott időpontokban a műtéti stressz becslésére alkalmas szérum kortizol mérését végeztük az éber szedáció segítségével végzett, carotis endarterectomián átesett betegekben. Célunk a műtét alatti stressz válasz összehasonlítása volt a szedációt nem kapó (kontroll csoport) és az intraoperatív szedációban részesülő beteg csoportokban (TCI). Feltételeztük, hogy a kisebb stressz válasz kevesebb neurológiai és cardiovascularis szövődménnyel jár.
A carotis endarterectomia hatékony eszköze a stroke megelőzésének. Az irodalomban egyre kedvezőbb eredményekről számolnak be a szövődmények gyakoriságának csökkenésével együtt¹⁹. Nem találtunk egyértelmű adatot arról, hogy befolyásolja-e az anesztéziai modalitás és a perioperatív stressz a hosszú távú kimenetelt, ezért tervbe vettük ennek vizsgálatát is.

Módszerek

A vizsgálat protokollját elfogadta a helyi etikai bizottság, a betegeket tájékoztatáson alapuló beleegyezést követően vontuk be a vizsgálatba.

Betegek

Szignifikáns carotis szűkület miatt operált betegeket vontunk be prospektív vizsgálatunkba a PTE Érsebészeti Klinikáján. Kizárási kritérium volt a végállapotú vesebetegség, illetve a vizsgálatban való részvétel meg - tagadása. A szignifikáns carotis-szűkület diagnózisát carotis duplex ultrahanggal és CT-angiográfiával állították fel. A betegeket neurológiai vizsgálat után jegyezték elő carotis endarterectomiára. A carotis szűkület oldalának megfelelő fokális kieséssel, illetve a tranziens ischaemiás attack vagy minor stroke után lévő betegeket tekintettük szimptomatikusnak. 32 beteg volt szimptomatikus, 23 aszimptomatikus. A kétoldali duplex ultrahang vizsgálatot Philips HD7XE készülékkel és 5-10-MHz-es lineáris fejjel végezték, szürke és színes skálán a haránt és sagitális síkokban. A vizsgálat során az a. carotis interna (ICA) csúcs systoles sebességét (PSV), vég diastoles sebességét és az ICA PSV / a. carotis communis (CCA) PSV arányát határozták meg a 70-99%-os ICA szűkület azonosítására. A Carotis Konszenzus Panel kritériumai alapján diagnosztizálták a szignifikáns carotis stenosist (PSV > 230 cm/second, end-diastolic velocity > 100 cm/second, ICA/CCA ratio > 4). A nemzetközi ajánlásokkal összhangban, a 70-99%-os szűkületeket tekintettük szignifikánsnak.
A betegek hypertoniával, dyslipidaemiával, diabetes mellitussal, stroke-kal vagy tranziens ischaemiás attack-kal, dohányzással, rendszeres gyógyszerszedéssel kapcsolatos anamnézisét felvettük. Randomizációt követően a szedációs csoportban az érzéstelenítés elkezdése előtt kezdtünk célvezérelt infúziós pumpa (TCI) segítségével, Schnider protokoll szerint propofol szedációt. A kezdeti effect site koncentrációt (0,5 ng/ml) a hatás alapján módosítottuk a kívánt Ramsay szerinti 2-3-as szedációs szint eléréséig, úgy, hogy a beteggel a verbális kontaktus megmaradt. A kontroll-csoport nem kapott anxiolyticumot. Minden beteg regionális anesztéziában, éberen végzett carotis endarterectomián esett át. Mély és felületes cervikális blokádot végeztünk, amit szükség esetén további helyi érzéstelenítő adásával egészített ki az érsebész a műtét alatt. A betegekkel verbális kontaktust tartottunk és az operált oldallal ellentétes kéz motorikus működését is ellenőriztük. Shunt behelyezés mellett akkor döntöttünk, ha az a. carotis interna kirekesztése után romlottak az ellenőrzött motorikus vagy verbális funkciók, illetve a beteg tudata. Friss neurológiai kórjel jelentkezett 6 betegnél, amik shunt behelyezése után megszűntek.

Vérmintavétel és laboratóriumi mérések

Minden betegtől vért vettünk a műtét elején (T₁), az a. carotis interna kirekesztésének felengedése előtt (T₂), a kirekesztés felengedése után, a műtét végén (T³), 2 órával a műtét vége után (T₄), és 24 órával a műtét után (T₅). Minden mintából meghatároztuk a kortizol szintjét. A kortizol, mint stresszhormon plazma koncentrációjának mérése a Pécsi Tudományegyetem Laboratóriumi Medi - cina Intézetében szilárd fázisú, kompetitív kemilumineszcens immunoassay mód - szerrel (Immulite 2000 Siemens, Healthcare Diagnostics, Germany) történt. Minden mérést duplán végeztek el.

5 éves utánkövetés

A vizsgálatba bevont betegeket 5 évvel később retrospektív analízisnek vetettük alá az egyetemünkön használt eMedSolution Kórházi Információs Rendszer segítségével. Amelyik betegről nem találtunk érdemi információt, annak hozzá - tartozóit telefonon kerestük meg. Regisztráltuk az 5 éven belüli érsebészeti eseményeket, az operált a. carotis interna későbbi restenosisát, az ellenoldali a. carotis internán kialakult szignifikáns szűkület kialakulását, az esetleges amputációt és a mortalitást.

Statisztikai analízis

Az adatokat az SPSS 20.0 statisztikai program segítségével dolgoztuk fel (IBM, Armonk, NY, USA). A kategorikus változókat abszolút és relatív gyakoriságuk átlaga alapján összegeztük (szám és százalékos arány). A mennyiségi változókat átlag és 95%-os konfidencia intervallum (CI), illetve átlag?standard deviáció (SD) segítségével írtuk le. A normalitás vizsgálatára a Kolmogorov-Smirnov tesztet használtuk. Demográfiai és klinikai tényezők analízisére kategorikus adatok esetén a khi-négyzet próbát, folyamatos adatok esetén a Student-féle t-tesztet alkalmaztuk. A non-parametrikus Mann-Whitney tesztet használtuk a kortizol csoportok szerinti analízisére. A nem-normál eloszlást mutató adatokat mint, medián és interkvartilis tartomány (IQR) adtuk meg. Bináris logisztikus regressziós analízis segítségével azonosítottuk a független prediktorokat. A specificitás és szenzitivitás vizsgálatát receiver operating characteristic (ROC) analízis segítségével végeztük. A p < 0,05 értéket fogadtuk el szignifikánsnak.

Eredmények

Vizsgálatunkba 55 beteget vontunk be: randomizációt követően 24-en kerültek a szedációs csoportba (TCI), 30-an nem kaptak propofolt (kontroll). Összesen 6 betegnél volt szükség shunt behelyezésre, a TCI csoportban 2, a kontroll csoportban 4 esetben. A shunt-idő 20 ? 8 perc volt. A kirekesztési idő nem különbözött szignifikánsan a szimptomatikus és aszimptomatikus csoport között (23 ? 6 min vs. 22 ? 6 min). A demográfiai és klinikai adatokat az 1. Táblázat mutatja.

1. táblázat.
Demográfiai és klinikai jellemzők

A plazma kortizol dinamikája a szedáció szerinti két csoportban

Jellegzetes mintát mutatott a plazma kortizol szint változása. Legmagasabb értékét a műtét végén vett mintákban (T₃) érte el, és a műtét után 2 órával (T₄) kezdett csökkenni. A TCI és kontroll csoportok között nem volt jelentős különbség a műtét előtti (T₁) kortizol értékekben, ezzel szemben a műtét végén (T₂, T₃) és a műtét után (T₄) szignifikánsan magasabb stresszhormon szinteket mértünk a műtét alatt szedációt nem kapott csoportban (T₂ medián: 24,5, IQR: 23,0 ? 28,05 vs. medián: 14,2, IQR: 8,64 ? 17,7 p=0,00; T₃ medián: 26,0, IQR: 24,3 ? 31,85 vs. medián: 15,1, IQR: 8,29 ? 18,1 p=0,03; T₄ medián: 22,7, IQR: 15,6 ? 27,7 vs. medián: 8,88, IQR: 5,81 ? 14,7 p=0,00). A T₄ időpontban a TCI csoportban a kortizol szintje a kiinduló érték alá csökkent, míg a kontroll csoportban a kezdeti értékeknél még mindig magasabb volt. A beavatkozást követő napra egyenlítődött ki a csoportok közötti különbség (1. ábra).

1. ábra.
A kortizol dinamikája a perioperatív időszakban az egyes szedáció szerinti csoportokban

5 éves utánkövetés

Retrospektív analízisünk során 54 betegről találtunk érdemi információt. Közülük összesen 7 páciensnek (13%) lett 5 éven belül restenosisa az operált a. carotis internán (átlagéletkor: 61?11.33 év, 6 férfi, 1 nő). Az ellenoldali a. carotis internán 13 (24%) betegben alakult ki szignifikáns stenosis. Ezenkívül 14 (25,9%) betegnél jelentkeztek az alsóvégtagi artériás betegség tünetei, közülük 5 (9,3%) betegnél történt femorális vagy cruralis amputáció. Klinikailag panaszokat okozó akut coronaria esemény (acute coronary syndrome, ACS) 18 (33,3%) betegnél lépett fel (anginás panaszok, PCI, CABG, AMI). Végül 13 (24%) beteg halt meg 5 éven belül.
Retrospektíven vizsgálva, szignifikáns különbség volt a műtét után 2 órával mért kortizol koncentráció tekintetében az 5 éven belül akut coronaria szindróma tüneteit mutató és a tünetmentes betegek között.
Demográfiai, klinikai és laboratóriumi változókat, (mint életkor, nem, BMI, azonos- és ellenoldali carotis szűkület mértéke, társbetegségek, perioperatív glükóz- és kortizol szintek) vontunk be bináris logisztikus regressziós analízisbe, hogy a követéses végpontok tekintetében független prediktorokat keressünk. Ez alapján egyedül a posztoperatív plazma kortizol koncentráció (T₄) volt az 5 éven belüli carotis restenosis független prediktora (OR: 1,67, 95% CI: 1,02-2,73, p=0,04). Hasonlóképp, a T₄ időpontban mért kortizol koncentráció az 5 éven belül panaszokat okozó akut coronaria szindróma független prediktorának is bizonyult (OR: 1,11, 95% CI: 1,02-1,21, p=0,01). ROC analízis alapján a műtét után 2 órával mért plazma kortizol koncentráció specifikus és szenzitív mutatója a későbbi restenosisnak (cut-off level: kortizol > 19,45 ?g/ml szenzitivitás: 67%, specificitás: 76%, area: 0,708, 95% CI: 0,651-0,958, p=0,01).
A 13 elhunyt beteg (24%) közül 8 szenvedett alsóvégtagi artériás betegségben. Erős szignifikáns összefüggést találtunk az alsó végtagi artériás betegség és az 5 éven belüli mortalitás között (p=0,01). Az 5 éven belül meghalt betegek (n=13, 9 férfi, 4 nő) tendencia jelleggel idősebbek voltak a műtét idején (életkor: 70?8,7 vs 64?7,4 év, p=0,05). A műtét idején magasabb életkor előre jelezte az 5 éven belüli mortalitást (OR: 1,25, 95% CI: 1,01-1,54, p=0,041).

Megbeszélés

Vizsgálatunkban a propofollal végzett éber szedáció stressz-csökkentő hatását vizsgáltuk regionális anesztéziá - ban végzett carotis endarterectomia során. Az első csoport intraoperatív propofol szedációt kapott, a második csoport kontroll volt. Megfigyeltük a plazma kortizol koncentrációjának időbeli változását a két csoportban. Eredményeink a szedáció jobb stressz csökkentő hatékonyságát sugallják. A két csoport között a műtét előtt nem volt szignifikáns különbség a fontosabb klinikai paraméterek (pl. vérnyomás, vércukor, ellenoldali carotis interna szűkület), illetve a kiinduló kortizol értékek tekintetében, ezért a műtét végén és a műtét után a szedációban nem részesült csoportban mért magasabb kortizol-szinteket a nagyobb intraoperatív stressz következményének tarthatjuk. A propofol szedáció minden valószínűség szerint csökkentette az intraoperatív stressz választ, mi több, a plazma kortizol koncentráció még 24 órával később is alacsonyabb volt a kiinduló értéknél. Ez alapján feltételezhetjük a propofol kedvező pleiotrop hatását is. Más vizsgálatokban úgy találták, hogy propofol anesztézia mellett kevesebb esetben történik agyi ischaemiás károsodás és javul a carotis endarterectomia utáni kognitív teljesítmény is. A propofollal szedált betegek között kevesebb alkalommal volt szükség shunt behelyezésére, bár ebben az esetben az alacsony esetszám korlátozza a megfelelő statisztikai következtetés levonását. ROC analízis alapján a műtét előtti kortizol szint nem jelzi előre a shunt behelyezés szükségességét.
Kimondhatjuk, hogy az intraoperatív propofol szedációval kombinált regionális anesztézia biztonságos módszer a carotis endarterectomia érzéstelenítéséhez. Ez a technika nem rontja a neuromonitorozás hatékonyságát, megmarad az újonnan fellépő neurológiai tünetek azonnali felismerésének lehetősége, miközben csökken a műtéti stressz.

Az 5 éves utánkövetésből levont következtetések

Az 5 éven belüli mortalitás legerősebben a szimptomatikus perifériás artériás betegséggel függ össze. A perioperatív időszakban rögzített paraméterek közül, a műtét után 2 órával mért magasabb kortizol szint össze - függést mutatott a carotis restenosis későbbi kialakulásával és a panaszokat okozó ischaemiás szívbetegség meg - jelenésével. Eredményeink alapján felmerül, hogy a műtéti stressz nagysága, valószínűleg a szimpatiko-adrenális és egyéb, az atherogenesis súlyosbodásához vezető rendszereken keresztül a rosszabb klinikai kimenetelhez is hozzájárulhat. Annak eldöntése, hogy a nagyobb műtét alatti megterhelés okoz rosszabb késői kimenetelt, vagy a rosszabb állapotú betegek per se érzékenyebbek a stresszre, további kutatások tárgya lehet. Minden esetre a retrospektív analízis eredményei azt sugallják, hogy minden tevékenység, ami segít megelőzni az emelkedett kortizol választ, jótékony hatású lehet hosszú távon is a magas kockázatú érbetegek számára. További kutatást érdemelne, hogy vajon az éberen végzett carotis endarterectomia alatt a propofollal végzett szedáció nem kizárólag a plazma kortizol szintet, ezáltal az azonnali stressz választ csökkenti-e, hanem pleiotrop módon védhet a stressz okozta érfali elváltozásoktól is.

Irodalom

1. Lokuge K, de Waard DD, Halliday A et al. Meta-analysis of the procedural risks of carotid endarterectomy and carotid artery stenting over time. BJS 2018; 105:26?3
   
   
2. Sideso E, Walton J, Handa A. General or local anesthesia for carotid endarterectomy - The ??Real-World?? Experience. Angiology 2011; 62(8):609-613
   
   
3. McCarthy RJ, Walker R, McAteer P et al. Patient and hospital benefits of local anaesthesia for carotid endarterectomy. Eur J Vasc Endovasc Surg 2001; 22:13-18
   
   
4. Unic-Stojanovic D, Babic S, Neskovic V. General versus regional anesthesia for carotid endarterectomy. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2013; 27:1379-1383
   
   
5. Gabriel RA, Lemay A, Beutler SS et al. Practice variations in anesthesia for carotid endarterectomies and associated outcomes. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia 2016; 30(1):23-29
   
   
6. Chongruksut W, Vaniyapong T, Rerkasem K. Routine or selective carotid artery shunting for carotid endarterectomy (and different methods of monitoring in selective shunting). Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 6. Art. No.: CD000190. DOI: 10.1002/14651858.CD000190.pub3.
   
   
7. Lewis SC, Warlow CP, Bodenham AR et al. GALA Trial Collaborative Group. General anaesthesia versus local anaesthesia for carotid surgery (GALA): A multicenter, randomized, controlled trial. Lancet 2008; 372:2132-2142
   
   
8. Marrocco-Trischitta MM, Tiezz A, Svampa MG et al. Perioperative stress response to carotid endarterectomy: the impact of anesthetic modality. J Vasc Surg. 2004; 39:1295-304
   
   
9. Hoefer J, Pierer E, Rantner B et al. Ultrasound-guided regional anesthesia for carotid endarterectomy induces early hemodynamic and stress hormone changes. J Vasc Surg 2015; 62:57-67
   
   
10. Marrocco-Triskhitta MM, Bandiera1 G, Camilli S et al. Remifentanil conscious sedation during regional anaesthesia for carotid endarterectomy: rationale and safety. Eur J Vasc Endovasc Surg 2001; 22:405?409
    
    
11. Bekker AY, Basile J, Gold M et al. Dexmedetomidine for awake carotid endarterectomy. J Neurosurg Anesthesiol 2004; 16:126?135
    
    
12. Schneemilch CE, Bachmann H, Ulrich A et al. Clonidine decreases stress response in patients undergoing carotid endarterectomy under regional anesthesia: a prospective, randomized, double-blinded, placebo-controlled study. Anesth Analg 2006; 103:297?302
    
    
13. McCutcheon CA, Orme RM, Scott DA et al. A comparison of dexmedetomidine versus conventional therapy for sedation and hemodynamic control during carotid endarterectomy performed under regional anesthesia. Anesth Analg 2006; 102:668 ?75
    
    
14. Carter R, Richardson A, Santoro J et al. Is dexmedetomidine more effective than remifentanil for neurologic outcomes in patients undergoing CEA surgery using regional anesthesia? Journal of PeriAnesthesia Nursing, 2014; 29(6):466-474
    
    
15. Lee J, Huh U, Song S et al. Regional anesthesia with dexmedetomidine infusion: a feasible method for the awake test during carotid endarterectomy. Ann Vasc Dis 2016; 9(4):295?299
    
    
16. Krenn H, Deusch E, Jellinek H et al. Remifentanil or propofol for sedation during carotid endarterectomy under cervical plexus block. Br J Anaesth 2002; 89:637- 40
    
    
17. Barringer C, Williams JM, McCrirrick A et al. Regional anaesthesia and propofol sedation for carotid endarterectomy. ANZ J Surg. 2005; 75(7):546-9
    
    
18. Coppi G, Moratto R, Ragazzi G et al. Effectiveness and safety of carotid endarterectomy under remifentanil. J Cardiovasc Surg. 2005; 46(4):431-6
    
    
19. Ishiguro T, Yoneyama T, Ishikawa T et al. Perioperative and long-term outcomes of carotid endarterectomy for japanese asymptomatic cervical carotid artery stenosis: a single institution study. Neurol Med Chir (Tokyo) 2015; 55:830?837

Dr. Szabó Péter

Pécsi Tudományegyetem,
KK Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Intézet,
Ez az e-mail-cím a szpemrobotok elleni védelem alatt áll. Megtekintéséhez engedélyeznie kell a JavaScript használatát.

Érbetegségek: 2019/1. 5-9. oldal