A szerzők egy prospektív-randomizált tanulmányban 749 betegen végzett hasi sebészeti beavatkozásokat követően vizsgálták az alacsony molekulasúlyú heparoinoid nátrium-pentosanpoliszulfát. (Na-PPS) szubsztancia és az, ugyancsak alacsony molekulasúlyú lieparinkészítmény (a Fragmin) hatékonysági és biztonsági ekvivalenciáját az alsóvégtagi mélyvénás trombózisok megelőzésében. A Na-PPS-t vagy naponta egyszeri (I. csoport, 11 = 250), vagy két alkalommal adagolták (II. csoport, n = 247). Az alacsony molekulasúlyú Fragmin heparint napi egyszeri 16 mg-os dózisban subcutan injekció formájában (s. c.) adták be (III. csoport, n = 252). Valameimyi beteg trombózisgátló harisnyát viselt a műtét után. Célmértékként szerepeltették az első hét postoperatív nap során fellépő mélyvénás trombózis gyakoriságát, amelyet naponta végzett ¹²⁵J-fibrinogén teszt segítségével verifikáltak. Az I. csoportban 6 betegnél lépett fel vénatrombózis (2,4%), a II. csoportban 3 esetben (1,2%), míg a III. csoportban szintén 3 esetben észleltek mélyvénás trombózist (1,2%). Egyik betegnél sem lépett fel tiidőembólia. Ekvivalencia-tartományként +8%-os standard részarányt (ð = 8%) határoztak meg. Az alsóvégtagi mélyvénás trombózisok incidenciája az I-II. csoportoknál a III. csoporthoz viszonyítva ekvivalens volt (p = 0,0001), a vonatkozó incidenciákra kalkulált egyoldali 90%-os konfidencia intervallum (90% C. I.) az I. csoportnál 3,36%-ra, (I csoport: naponta csak egyszer Na-PPS), a II. csoportban (naponta kétszer Na-PPS) 1,84%-ra terjedt ki. A két csoport között szignifikáns eltérést, illetve különbséget nem lehetett kimutatni (p = 0,2579). Végezetül az összehasonlító csoport vizsgálat a mélyvénás trombózis-megelőzés vonatkozásában ekvivalenciát igazolt a Na-PPS-sel, illetve alacsony molekulasúlyú heparinnal kezelt betegek csoportjaiban. A gyógyszertűrés mindegyik kezelési csoportban egyformán jó volt. Mindhárom csoportban azonos volt a műtét alatti és utáni vérvesztés, a sebhaetomák száma, továbbá a szükséges traszfúziók száma és volumene. Ezzel bebizonyosodott, hogy a naponta egyszeri 50 mg-os dózisban bejuttatott Na-PPS a hasi sebészeti beavatkozáson átesett betegek postoperatív mélyvénás trombózisának megelőzésében - trombózisgátlő harisnya viselése melleit - éppoly hatékony és biztonságos szer, mint a naponta egyszeri 16 mg dózisban s. c. adagolt alacsony molekulasúlyú heparin-készítmény.

Érbetegségek: 1995/2. 11-17. oldal

KULCSSZAVAK

nátrium-pentosanpoliszulfát (Na-PPS), alacsony molekulasúlyú heparin, mélyvénás trombózis, tüdőembólia, ¹²⁵J-fibrinogén-teszt, hasi sebészet, trombózis-megelőzés.

Alacsony molekulasúlyú, naponta egyszer s. c. adagolt heparin-készítmények előnyösebb farmakológiai profiljuk révén (3) a tromboembólia-megelőzésben hatékonyabbak, mint 2-3- szor adagolva (7, 15), ha a betegek a hasi sebészeti beavatkozást követően rugalmas gyógyharisnyát viselnek. Azonban nem tisztázott még, hogy mindez az előnyösebb költség vonatkozású alacsony molekulasúlyú heparinoidokra, mint például a Na-PPS (molekulasúly 4000-6000 Dalton) is érvényes-e. Ezek az alacsony molekulasúlyú heparinokhoz hasonló farmakológiai profillal rendelkeznek, ugyanakkor növényi eredetűek. Továbbá a Na-PPS hatásmechanizmusa az alacsony molekulasúlyú heparinokéval összevethető, ugyanis az Xa-faktor gátlását inkább potenciálja, mint a Ha-faktor gátlását (13, 16). Jóllehet a Na-PPS AT-1II független anti Xa-aktivitással rendelkezik, túlnyomórészt véralvadásgátló sajátosságai az AT-III-tól függetlenek és a Xa-faktor termelését célozzák. Egészséges, önkéntes kísérleti alanyoknál a Na-PPS fibrinolylikus hatását is leírták. Ezt többnyire ex vivo, semmint in vitro körülmények között észlelték, és a szöveti plazminogén-aktivátor felszabadulásának tulajdonítják (4, 10). A Na-PPS-t, szemben az alacsony molekulasúlyú heparinokkal, nem állati eredetű anyagból, hanem félszintetikusan, növényi anyagból állítják elő, s ezért abszolút EB-(Epstein-Barr-vírus-)biztos. Az alacsony molekulasúlyú, állati anyagból előállított heparinok potencionális EB-kockázata, továbbá a rutin profilaxis ilyen szempont szerinti újraértékelése és a Na-PPS-sel végzett postoperatív trombózis profilaxisnak az alacsony molekulasúlyú heparinokkal történt egybevetése (14) képezte a vizsgálódás tárgyát. Felülvizsgáltuk a napi egyszeri 50 mg Na-PPS s. c. adagolás és a napi egyszeri 16 mg Fragmin-heparin kezelés hatékonysági és tűrési ekvivalenciáját az olyan betegek postoperatív tromboembőliájának megelőzésében, akik hasi műtéteik után elasztikus gyógyharisnyát viseltek.

Betegcsoport és módszer

Betegcsoport

750 főből álló, 40 évnél idősebb pácienseket magába foglaló betegcsoportot képeztünk olyanokból, akiknél előreláthatóan 30 percet meghaladó hasi sebészeti beavatkozás és azt követően több mint 7 napos utókezelés szükséges. Megfelelő felvilágosítás után valamennyien hozzájárultak a tanulmányban való részvételhez. Beleegyeztek abba, hogy a műtétet követő 7. napig rugalmas gyógyharisnyát viseljenek (Weihermüller, Bayreuth, Németország gyártmánya). Ezután randomizálással 3, közel azonos nagyságú csoportot képeztünk. Az I. csoport tagjai 7 postoperatív napon keresztül, délelőtt 7-10 óra között naponta egy alkaommal 50 mg Na-PPS-t, a második csoportban 7-10 óra, valamint 19-20 óra között naponta két alkalommal 50 mg Na-PPS-t, a III. csoportban pedig napi egy alkalommal 16 mg alacsony molekulasúlyú Fragmin-heparint kaptak s. c. A tanulmányból kizártuk a terheseket és a heparintúlérzékenyeket, Na-PPS-érzékenyeket, jód- és kontrasztanyag-érzékenyeket; további kizáró okok voltak a súlyos veseelégtelenség, a mélyvénás trombózis, a súlyos májműködési zavar és/vagy a hasnyálmirigy-megbetegedés és/vagy a véralvadási zavar, a 120 000/mm3 alatti trombocyta-szám, a pajzsmirigy diszfunkció vagy a korábbi részleges thyreoidectomia, a gastroduodenalis ulcus, az endocarditis lenta, nem régi myocardialis infarctus (a tanulmány kezdete előtti három hónapon belüli), súlyos szívbaj, tervezett lumbalis anaesthesia, nem régi agyi ictus vagy idegsebészeti beavatkozások (három hónapon belüliek), műtét előtt az utolsó két hétben alvadásgátlók szedése, a közreműködés megtagadása, valamint a gyógyharisnya műtét után 7 napon át történő viselésének elutasítása. Minden esetben regisztráltunk olyan rizikófaktorokat, mint malignoma, szívbetegség, orális fogamzásgátlók szedése, anamnesztikus tromboembóliás megbetegedés, varicositas, phlebitis, diabetes, dohányzás és túlsúlyosság.

Tanulmányterv

A tanulmányt egy randomizált csoportos paralellkísérlet protokollja szerint végeztük el, abból a célból, hogy a Na-PPS tesztkészítmény két adagolási sémájának (1-szer vagy 2-szer naponta, 0,5 ml ampullák = 50 mg Na-PPS, átlagos molekulasúly 4000-6000 Dalton, gysz. 110099) hatékonyságát és tűrését az alacsony molekulasúlyú Fragmin heparinnal szemben (0,2 ml-es fecskendőben 16 mg Na-heparinfregmentum, disznó bélmucosából nyert heparin-készítmény, átlagos molekulasúly 4000-6000 Dalton), mint kontrollal szemben ekvivalencia tekintetében teszteljük ("Active Control Equivalence Study"), továbbá hogy a két adagolási sémát dózis-hatás viszonylatban is összehasonlítsuk.
A műtétet megelőző 3 utolsó napon belül valamennyi beteget beható klinikai és laboranalitikai vizsgálatnak vetettük alá. A műtétre vonatkozó információk rögzítése mellett a protokollban feltüntettük a kísérő medikációt, a pajzsmirigy telítését, a jód-fibrinogén tesztet és a nem kívánatos gyógyszermellékhatásokat.
A betegek a műtét napján, 1-2 órával a beavatkozás előtt a tanulmányban szereplő gyógyszer egy ampullányi egységét kapták meg s. c. A második injekció beadására a műtét után 6 óra múlva került sor. A mindenkori gyógyszerelés dozírozása ezt követően a fentebb leírtak szerint történt. Az intézeti kezelés befejezésekor záróvizsgálatra került sor.
A tanulmányozott gyógyszerelési séma ekvivalenciájának bizonyítása konfirmatív módon történt (azaz "azonos" vagy "jobb" - az aktív kontroll-medikáció folyamán fellépő tromboembóliás események gyakoriságára vonatkoztatva). E célból három csoportot hasonlítottunk össze a hozzárendelt hipotézis elvének megfelelően. Hogy az úgynevezett a-szint a három teszt miatt ne süllyedjen (Bonferroni-Holm α/tesztek száma = 0,053 = 0.017), az egyoldali hipotéziseket a következő sorrendbe állítottuk: a P arányosságra formuláit hipotézisek: ekvivalencia teszt: H₀₁: P_pps2x P_heparin + (ð); H₀₂: P_PPS1X > Pheparin + (ð). Eltérésvizsgálat: H₀₃: P_PS2x P_pps1x. További H₀₂ tesztek (PPSlx > heparin) és H₀₃: (PPS2x < PPSlx) csak akkor voltak kivitelezhetők, ha a H₀₁ null-hipotézist elvetettük. A hipotézisek ilyen elrendezése többszörös α-szint = 0,05 értéket enged meg, amit fenn is kell tartanunk, ha az egyes teszteket 5%-os szinten alkalmazzuk.
Tromboembóliák és trombózisok: a hatékonyság eldöntésénél egy- vagy kétoldali mélyvénás trombózis és/vagy tüdőembólia fellépését vettük figyelembe. A mélyvénás trombózis diagnózisát ¹²⁵jód-fibrinogén teszttel állítottuk fel. A vizsgálatot minden betegnél a műtét napján és a következő 7 nap mindegyikén elvégeztük. A pajzsmirigy blokkolását a műtét előtt és az észlelés időtartama alatt Jodamid (ÉGIS, Budapest, Magyarország) segítségével végeztük el. Minden beteg 3,9-4,0 MBq ¹²⁵J-fibrinogént (Fréderic Joliot-Curie Sugárbiológiai Kutató Intézet, Budapest, Magyarország) kapott i.v. a műtétet követő két órán belül. A J-fibrinogén-mérést a Kakkar és mtsai. (8) által leírt technika szerint a láb 11 mérőhelyén végeztük. A pozitív fibrinogén tesztet phlebographiával is megerősítettük. Ezenkívül figyeltük az 1-7. postoperatív napig bezárólag a trombózis vagy tüdőembólia klinikai jeleit. Klinikai gyanú esetén kiegészítő vizsgálat elvégzését tartottuk szükségesnek. Igy a phlebographiát olyan betegeknél is elvégeztük, akik ugyan mutatták a trombózis klinikai jeleit, fibrinogén-tesztjük azonban mégsem volt pozitív. A tüdőembólia klinikai gyanújának megerősítéséhez tüdőscintigraphia, angiographia és röntgen felvétel volt szükséges. Csak akkor állítottuk fel a tüdőembólia diagnózisát, ha azt a megfelelő leletek a tüdőscintígrammon (ventilatio és perfusio) vagy az angiographiás képek alátámasztották.
Műtét alatti és utáni vérvesztés: a szokatlanul nagy műtét alatti vérveszteséget a vizsgáló orvos vizuálisan értékelte, az esetleges postoperatív vérveszteséget a vértranszfúziók számával és volumenével regisztrálta. Ezenkívül a kórlapon feltüntettük a sebhaematomák számát és a makrohaematuriát. A hemoglobin-koncentrációt és a haematocrit-értékeket a műtét előtt és a 3., illetve a 7. postoperatív napon meghatároztuk. Exitus esetén a halál okát autopsia során vizsgáltuk és dokumentáltuk. A nem kívánatos eseményeket azok mineműsége, tartama és súlyossági foka szerint a vizsgáló orvos rögzítette a kórlapon. A tesztelt preparátum felhasználásával kapcsolatos öszszefüggést a "lehetetlen", "lehetséges", "valószínű', "bizonyos" kategóriákkal regisztráltuk. Más lehetséges okokat szintén feltüntettünk.

Statisztika

A három betegcsoport homogenitását kor, nem, testsúly, malignomák, műtét neme jegyekre vonatkozóan leíró statisztikai módszerekkel határoztuk meg. A tanulmánytervezetben előirányzott stratifikált kiértékelés csoporteltérések esetében, a prognosztikailag fontos faktorok vonatkozásában, mint például "malignoma" és/vagy anamnesztikus thromboembóliás esemény és/vagy "varixok" feleslegessé vált, mivel a kezelt csoportok között nagyobb különbségeket nem lehetett felfedezni. A "tromboembóliás események hányada" fő kritériumhoz rendelt egyoldalú teszteket a Hauck-Anderson eljárásnak megfelelően (6) végeztük el, amely az a-szintet jobban megőrzi, mint a Fischer-teszt vagy a Chi²-teszt. A megbízhatósági intervallumokat ugyancsak Hauck-Anderson módszerrel a konfidencia-intervallum binomalis eloszlása szerint kalkuláltuk. Az ekvivalencia vizsgálatot két egyoldalú a- szint-tesztre, illetve két - megbízhatósági szintre alapozott - eljárással végeztük. Minden kritériumot exploratív módon analizáltunk, amelynek során a deskriptív eljárások mellett teszteket is, illetve hatékonysági mértékeket és azok konfidencia-tartományait is bevetettük. a-hozzárendelést eközben nem végeztünk.

Eredmények

Betegcsoport és műtétek

A tanulmányba felvett 750 beteg közül egyet kizártunk az értékelésből, mert a műtét után visszavonta beleegyezését. A randomizálási sémát és az összes befogadó, illetve kizáró kritériumot valamennyi betegnél betartottuk. Az I. csoportba 250, a II. csoportba 245, a III. csoportba 252 beteg került. A rutinkezelést csaknem minden betegnél forgatókönyv szerint végeztük, csak 10 esetben volt némi eltérés (2 betegnél az I. csoportból és 4-4 betegnél a II., illetve a III. csoportból). Ennek ellenére ezt a 10 esetet is bevettük az értékelésbe. Valamennyi kezelési csoportban adódott egy-egy haláleset. A III. csoport egyik betege a 6. postoperatív napon myocardialis infarctusban hunyt el, az I. és a II. csoport egy-egy betege az 1., illetve a 3. postoperatív napon cardiopulmonalis elégtelenségben halt meg. Mindannyian boncolásra kerültek, a klinikai diagnózis igazolta a halál okát. Gyógyszereléssel kapcsolatos összefüggést a három haláleset egyikénél sem lehetett megállapítani; az autopsia mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia meglétét kizárta.
A betegek életkora 40-86 év között mozgott, 5 beteg éppen 40 éves volt csak, nem úgy, ahogy a protokoll megkívánta (40 éven felüli életkor), őket is bevontuk az értékelésbe. Kor, nem, testsúly, rizikófaktorok, műtét neme és tartama jegyek alapján a három kezelési csoport csak minimálisan különbözött egymástól (1. táblázat). A malignoma-hordozók hányada az egyes csoportokban 17% (II. csoport: Na-PPS 2-szer naponta) és 22% (I. csoport: Na-PPS 1-szer naponta) között mozgott. Varicosus vénák a csoportok szerint 24%-ban, illetve 29%-ban, tromboembóliás események az anamnézisban a kezeltek 2%-ánál, illetve 4%-ánál fordultak elő.

1. táblázat.
Betegcsoportok és műtétek. *Átlagérték ± standard eltérés, **több válasz lehetséges, ***Low Molecular Weight Heparin = alacsony molekulasúlyú heparin-készítmény.

Laboratóriumi paraméterek

Haematocrit- és hemoglobin-koncentráció. Az átlagos hemoglobin- koncentráció csak csekély mértékben különbözött a három kezelési csoportban (2. táblázat). Az I. csoportban 96,8%-os, a Il.-ban 100%-os, a III.-ban 96,8-os beteghányadnál a tanulmányba lépés előtt, a normál "range"-ben helyezkedtek el az értékek, majd a 4. postoperatív napig enyhe csökkenést mutattak. A haematocrit átlagérték is csak minimálisan különbözött az egyes kezelési csoportokban, az I. csoportban pedig a 67,1%-os arány a normál zónán belül mozgott. Ezek az értékek is enyhe csökkenést mutattak a 4. postoperatív napig, majd a záróvizsgálat idejére normalizálódtak. Ez utóbbi vizsgálatnál az I. csoport betegeinek 90,7%-a, a II. csoport 86%-a és a III. csoport 89,2%-a ismét normál értékeket ért el.
Trombocyta-szám és alvadási paraméterek. Az átlagos trombocyta-szám az elővizsgálatok során az I. csoportnál 263,700/µ1, a II-nál 268,900/µl volt. Ez a szám a 4. postoperatív napig mérsékelten csökkent, majd a záróvizsgálatra normalizálódott az I. csoport betegeinek 95,6%-ánál, a II. csoport 93,4%-ánál és a III. csoport eseteinek 99,6%-ánál. A protrombin-idő az I. csoport betegeinek 99,7%-ánál, a II. csoport eseteinek 99,8%-ánál normál tartományban mutatkozott. A 7 napos postoperatív időszak alatt csak csekély mértékben változott. A fibrinogén-koncentráció az elővizsgálatnál az I. csoportban átlagosan 4,234 g/l, a Il.- ban 4,337 g/l, a III.-ban pedig 4,285 g/l volt. Minimális csökkenés mutatkozott a postoperatív megfigyelési időszak alatt, majd a záróvizsgálat idejére ismét enyhe emelkedés volt megfigyelhető. Ily módon a normál értékű betegek aránya az I. csoportban 41,9%-ról 47,6%-ra, a Il.-ban 38,5%- ről 39,3%-ra, a III.-ban 44,2%-ról 46,6%-ra emelkedett. Ennek megfelelően változott a teljes vér-, illetve átlagos plazma-viszkozitás is. Az előzetes vizsgálatkor az előbbi értéke az I. csoportban átlagosan 4,265xl0³ µl, a II. csoportban 4,318x10³ (µl, a III.-ban 4,286xl0³ µl volt. A 7 napos postoperatív észlelési időszak alatt ezek az értékek is lassú csökkenést, majd a záróvizsgálat idejére újra enyhe emelkedést mutattak. így a normál értéket mutatók hányada az I. csoportban 64,1%-ról 71,4%-ra, a Il.-ban 63,5%- ról 70,9%-ra, a III.-ban 66,3%-ról 73,5%-ra emelkedett. A plazmaviszkozitás értéke az előzetes vizsgálatkor az I. csoportban 1,310 mPas-nak, a II,- ban szintén 1,310 mPas-nak, a III.-ban 1,317 mPas-nak adódott. A műtét után ezek az értékek is enyhe csökkenést mutattak, majd a záróvizsgálat idejére lassan emelkedtek. Ennek megfelelően a normál értékek aránya az I. csoportban 52,0%-ról 71,4%-ra, a Il.-ban 52,6%-ról 59,8%-ra emelkedett. A mindhárom csoportban műtét előtt meghatározott cca. 300 perces euglobulin-lysis idő a műtét utáni időszakban gyakorlatilag nem változott.
Vvt-aggregáció, májenzimek, karbamid, kreatinin, glukóz. Elővizsgálatnál az átlagos vvt-aggregáció az I. csoportban 12,314/10 sec, a II.-ban 12,301/10 sec, a III.-ban pedig 12,315/10 sec volt. Ezek az értékek többnyire a normál tartományban mozogtak és közel változatlanok maradtak a műtét utáni időszakban is. 600 sec után az erythrocyta-aggregáció mértéke az I. csoportban 6,069/600 sec, a II.-ban 6,142/600 sec, a III.-ban 6,213/600 sec volt. Ezek a középértékek is alig változtak a postoperatív időszakban és a záróvizsgálat idejére normalizálódtak. Az I. csoportban 10,1%-kal 62,1%-ra, a Il.-ban 6,6%- kal 62,6%-ra, a III.-ban 6%-kal 62,9%-ra emelkedtek. A GOT és GPT máj enzimek átlagos szérumkoncentrációja műtét előtt az I. csoportban 29,3 U/l, a II.-ban 28,2 U/l, a III.-ban 31,9 U/l volt. A megfigyelési időszak alatt ezek az értékek sem változtak számottevően. Az átlagos karbamid- és kreatinin- koncentráció az elővizsgálat során 7,13 mmol/1, illetve 82,7 mmol/1 volt az I. csoportban, 7,12 mmol/1, illetve 82,1 mmol/1 a II. csoportban és 6,65 mmol/1, illetve 81,9 mmol/1 a III. csoportban. A műtét előtti átlagos vércukor-koncentráció az I-III. csoportokban 4,962 mmol/1 volt. Ezek az értékek is csak jelentéktelen mértékben változtak a megfigyelés alatt.

2. táblázat.
A vérzések gyakorisága. *Atlagérték± standard eltérés.

A profilaxis hatékonysága

Tüdőembóliát egyik betegnél sem állapítottunk meg. Trombózisra utaló klinikai tüneteket nem észleltünk, ugyanakkor a fibrinogén-teszt 12 esetben pozitív volt. A 12-ból 10 esetben a műtét utáni első három nap folyamán diagnosztizáltuk a mélyvénás trombózist (1. ábra). Mivel ezen esetek vizsgálati tervnek megfelelően elkészített phlebographiái egy független vizsgálócsoport véleménye szerint értékelhetetlenek voltak, csak a pozitív jód-fibrinogén-tesztet értékeltük a mélyvénás trombózis bizonyítékaként. Ezek közül 6 eset (= 2,4%: C. I. = 0,9%-5,l%) az I. csoportba, 3 beteg a II. csoportba (= 1,2%: C. I. = 2,5%-3,5%), 3 beteg pedig a III. csoportba (= 1,2%: C. I. = 2,5%-3,4%) tartozott (1. ábra).

1. ábra.
A mélyvénás trombózis fellépésének napja a három kezelési csoportban.

A megelőzés hatékonyságának ekvivalencia-vizsgálata

Az azonossági teszt (8 = 8%) a II. és a III. csoport azonosságát mutatta (részarány-eltérés). A Hauck-Anderson eljárás egyoldali ekvivalencia teszt: P < 0,0001. A megfelelő egyoldali 2-α megbízhatósági intervallum 1,84%-os maximális különbséget ért el, így messze alatta maradt a 8 ekvivalencia-tartománynak. Mivel az első nullhipotézist elvethettük, tesztelni tudtuk a második hipotézist (Na-PPS Ix vs alacsony molekulasúlyú Fragmin heparin). Ezt a null-hipotézist szintén elvethettük (részarány-eltérés, Hauck-Anderson eljárás, egyoldali ekvivalencia-teszt: P < 0,0001). A különbség megbízhatósági tartományának felső határa 3,36% volt. A két szignifikáns eredmény miatt a harmadik egyoldali különbözőség-vizsgálatot is elvégeztük (Na-PPS lx vs Na-PPS 2 x). Csoport-eltérést nem tudtunk megállapítani (az egzakt Fischer P-érték = 0,2579). A három teszt eredménye tanúsítja a naponta egyszeri Na-PPS, naponta kétszer adott Na-PPS és az alacsony molekulasúlyú Fragmin heparin ekvivalenciáját. Az ekvivalencia-régió 90%-os megbízhatósági tartományának felső határa - az ekvivalencia eldöntéséhez felhasznált 5%-os a-szint-kritériummal - 1,84% volt (Na-PPS naponta 2x vs heparin), illetve 3,36% (Na-PPS naponta lx vs heparin). Ezek az eredmények alátámasztják az előre megadott (8% ) nagyságrendű, vagy egy jóval kisebb empirikus ekvivalencia-régió hipotézisét, ami egy olyan eredmény, amely viszonylag nagy mintaszámra épül.

Biztonságosság, vérzés

A műtét közben és a postoperatív időszakban támadt vérzéseket a 2. táblázat mutatja be. Transzfúzióra mindhárom csoportban 0,1 átlagos részarányban került sor, egyforma gyakorisággal. Sebhaematomát elsősorban a 3. és a 4. postoperatív napon észleltünk 4 betegnél az 1. csoportban, 7 betegnél a II. csoportban és 11 betegnél a III. csoportban. Makroszkópos haematomák vagy vérzéses szövődmények egy betegnél sem léptek fel, mégis a II. csoportból 1 beteget reoperálni kellett.

Nem kívánatos gyógyszerhatások, tűrőképesség

Nem kívánatos gyógyszerhatásről a I-II. csoportból 4 esetben, a III. csoportból 5 esetben nyertünk adatokat. Ide sorolhatók a "sebhaematomák" 2 betegnél az I. csoportból, 3 betegnél a II. csoportból és 1 betegnél a III. csoportból. Csak ezen esetekben nem lehetett a teszt-medikációval való összefüggést teljesen kizárni, hanem "kétségesnek" vagy "lehetségesnek" kellett minősíteni. E mellékhatások súlyosságát háromfokozatú skála segítségével "mérsékeltnek" vagy "csekély mérvűnek" minősítettük. Ennek megfelelően a trombózis-profilaxis elviselhetőségét az I. csoport 98,8%-ában "jó"-nak értékeltük (skála: jó, csekély, rossz). Ugyanez volt a minősítés a II. csoport 95,9%-ában és a III. csoport 96,4%- ában. "Rossz" minősítést egyetlen betegnél sem jegyezhettünk be.

Megbeszélés
Referencia-csoport

A trombózis-ráta az I. csoportban 2,4%, a III. csoportban 1,2% volt. Utóbbi eredmény összhangban van Koller et al. (9) és Caen et al. (2) eredményeivel, akik Fragmin-kezelés alatt 2,7%-os, illetve 3,1%-os gyakorisággal észleltek mélyvénás trombózist. Hasonló, 2,8%-os (15), illetve 2,5%-os és 2,9%-os (7) gyakoriságról számoltak be olyan tanulmányokban, amelyek naponta egyszer adagolt Fraxiparin alacsony molekulasúlyú heparinnal folytatott kezelésekkel foglalkoztak (7, 15). Ezen öt tanulmányban résztvevő valamennyi betegnek, amint jelen tanulmányunkban is, hasi sebészeti beavatkozáson kellett átesnie és a műtét után trombózisgátló gyógyharisnyát kellett hordania. A kormegoszlás és a testsúly is hasonló volt. Egyéb vonatkozásban a három Fraxiparinnal foglalkozó tanulmány némileg eltért egymástól a műtétek neme és a "maligno- mák" gyakorisága alapján. így ebben a három tanulmányban gyakrabban szerepeltek gyomorműtétek (15), valamint bélen és végbélen végzett műtétek. Rosszindulatú daganatok is valamivel gyakrabban fordultak elő, mint ebben a tanulmányban.
Jelen tanulmány során észlelt mélyvénás trombózisok 83%-a az első három postoperatív nap folyamán lépett fel (1. ábra). Ez is egybevág az irodalmi közlésekkel (5) és a Fraxiparinnal foglalkozó három tanulmány (7,15) eredményeivel.
Két tanulmányban, amelyek a jelen tanulmányban referencia-medikáció- ként alkalmazott Fragmin hatékonyságát vetették össze a magas molekulasúlyú heparinnal végzett trombózis- profilaxissal, gyakoribb vérzésekről számoltak be (1, 9). Mindenesetre a két tanulmányban a Fragmint magasabb dózisban alkalmazták, mint a mi esetünkben. Koller a háromszorosát, Berquist a dupláját adta. A Fragmin napi 16 mg összdózisú adagolása azonban nem vezetett a vérzéses szövődmények számának emelkedéséhez. A biztonságosság tehát mindhárom csoportban jő volt. A naponta egyszer adott s. c. alacsony molekulasúlyú heparin-profilaxis során izotópvizsgálattal igazolt vénatrombózisok előfordulása a különböző klinikai vizsgálatok szerint 2,5%, illetve 1,7% között ingadozik a hasi műtétek után.

A Na-PPS és a Fragmin ekvivalenciája

Tanulmányunk szerint a napi egy alkalommal 50 mg Na-PPS kezelésben részesült betegek 2,4%-a, a naponta kétszer 50 mg-ot kapott betegek 1,2%- a és a napi egy alkalommal 16 mg Fragmint kapott betegek 1,2%-a betegedett meg mélyvénás trombózisban. Tüdőembólia egy betegnél sem lépett fel. így a két eltérő dozirozású Na- PPS-es csoport, valamint az alacsony molekulasúlyú Fragmin heparinnal kezelt csoport a mélyvénás trombózis és/vagy tüdőembólia ritka előfordulása tekintetében ekvivalensnek bizonyult. A gyógyszertűrés mindhárom csoportban egyformán jó volt. Az intra- és postoperatív vérzés, a sebhaematomák száma, továbbá a transzfúziók gyakorisága és volumene mindhárom csoportban ugyancsak alacsony volt. így azon betegeknél, akik hasi műtéti beavatkozások után rugalmas gyógyharisnyát viselnek, a naponta egyszer s. c. adagolt 50 mg Na-PSS éppoly hatásos, mint a naponta egyszer adott 16 mg Fragmin a műtét utáni mélyvénás trombózisok kivédésére.

Megjegyzés

Tanulmányunkat a Pécsi Orvostudományi Egyetem I. sz. Sebészeti Klinikája és a benc-Arzneimittel GmbH, München, Németország közös közleményeként adjuk közre.

Irodalom

1. Berqvist, D., Burmark, U. S., Fisell, .J., Hallböök, T., Lindblad, B., Risberg, B., Törngren, S., Wallin, G.: Low-molecular-weight heparin once daily compared with conventional low-dose heparin twice daily. A prospective double-blind multicentre trial on prevention of post- operative thrombosis. Br. J. Surg., 73: 204-208. (1986.)
   
   
2. Caen, J. P.: A randomized doubleblind study between a low-molecular-weight heparin KABI 2165 and standard heparin in the prevention of deep vein thrombosis in general surgery. Thromb. Haemostas., 59: 216-220. (1988.)
   
   
3. Fareed, J.: Development of heparin fractions: Some overlooked considerations. Sem. in Thromb. Haemostas., 11: 227-236. (1985).
   
   
4. Fischer, A., M., Barrowclife, T. W., Thomas, D. P.: A comparison of peniosanpolysulphate (SP54) and heparin 1: Mechanism of action on blood coaguiation. Thromb. Haemostas., 47: 104-108. (1982.)
   
   
5. Gruber, U. F.: Prophylaxe der tiefen Venenthrombosen und Lungenembolien in der Chirurgie. In: Koller, D., Duckert, F. (Hrsg.): Thrombose und Embolie-Arterielle und venöse Gefássverschlüsse. In: Innerer Me- dizin. Chirurgie, Frauenheilkunde und Neurologie, S. 474-482. Schat- tauer, Stuttgart-New York, 1983.
   
   
6. Hauck, W. W., Anderson, S.: A comparison of large-sample confidenceinterval methods for the difference of two binomial probalities. The A statist., 40: 318-322. (1986).
   
   
7. Kakkar, V. V., Murray, W. J. G.: Efficacy and safety of low-molecularweight heparin (CY216) in preventing postoperative venous thromboembolism: a cooperative study. Br. J. Surg., 72: 786-791. (1985.)
   
   
8. Kakkar, V. V., Nicolaides, A. N., Renney, J. T. G" Friend, J. R., Clarke, M. B.: ¹²⁵-I-labelled fibrinogen test adapted for routine screemng for deep vein thrombosis. Lancet, 1: 450-542. (1970.)
   
   
9. Koller, M., Schoch, U., Buchmann, P., Largiader, F., von Felten, A., Frick, P. G.: Low-molecular-weight heparin (KABI 2065) as thromboprophylaxis in elective visceral surgery. Thromb. Haemostas., 56: 243- 246. (1986.)
   
   
10. 1Langen, J., Diner, H.: Pharmacologie d'un heparinoide derivé du pentosane. Agressologie, 24: 591-595. (1983.)
    
    
11. Salzman, E. W.: Low-molecularweight heparin. Is small beautiful? N. Engl. J. Med., 315: 957-959. (1986.)
    
    
12. Schrader, ].: Niedermolekulare Heparine. Arzneinűttelher., 6: 147-155. (1988.)
    
    
13. Soria, C., Soria, J., Ryckewaert, J. .J., Holmer, E., Caen, J. P.: Anticoagulant activities of a pentosan- polysulphate: comparison with standard and a fraction of low-mo- lecular-weight heparin. Thromb. Res., 19: 455-463. (1980.)
    
    
14. Stille, Schwerdtfeger, W. K: Humanmedizinische Konsequenzen der bovinen spongiformen En- zephalopathie. Dt. Arztebl., 89: 1312-1314. (1992.)
    
    
15. The European Faxiparin Study (EFS) Group: Comparison of a low-molecular-weight heparin and infractionated heparin for the prevention of deep vein thrombosis in patients undergoing abdominal surgery. Br. J. Surg., 75: 1058- 1063. (1988.)
    
    
16. Vinazzer, H., Haas, S., Stemberger, A.: Intluence on the clotting mechanism of sodium peniosanpolysulphate (SP54) in comparison to commercial beef sodium heparin. Thromb. Res., 20: 57-68. (1980.)

Dr. Kollár Lajos

Pécsi Orvostudományi Egyetem
I. sz. Sebészeti Klinika
7624 Pécs, Ifjúság u. 13.

Érbetegségek: 1995/2. 11-17. oldal