A RELIEF (REflux assessment and quaLity of llfe improvEment with micronized Flavonoid) nemzetközi, multicentrikus, nyílt, prospektív vizsgálat, amely 22 országban több mint 10 ezer páciens részvételével zajlott. A vizsgálat felépítése jól modellálja a családorvos és a szakorvos szoros együttműködését a krónikus vénás elégtelenségben szenvedő betegek ellátása során. Hazánkban 1998 márciusa és 1999 márciusa között több mint 200 szakorvos és családorvos részvételével 322 beteg követése történt. Ennek eredményeit ismerteti a szerző, mint a magyarországi vizsgálat nemzetközi koordinátora.
Az objektíven mérhető klinikai tünetek változása mellett új szempont a betegek életminőségének változása a kezelés során. Erre a célra egy speciálisan kialakított életminőség kérdőívet használtak. Mindkét értékelési módszer szerint szignifikáns javulást regisztráltak.

Érbetegségek: 2000/2. 51-58. oldal

KULCSSZAVAK

chronicus vénás insufficiencia (CVI), vénás reflux, micronizált flavonoid terápia, életminőség skála

Bevezetés

A chronicus vénás insufficiencia (CVI) különböző epidemiológiai vizsgálatok alapján jól körülírható tüneteivel - ödéma, nehézláb érzés, nyugtalan láb, éjszakai ikragörcs - a lakosság mintegy 5-10%-át érinti (2).
A chronicus makro- és mikrocirkulációs elváltozások a lakosság kb. 1%ában vezethetnek a CVI legsúlyosabb következményéhez, a vénás fekély kialakulásához (3).
Mindezek az elváltozások jelentős szocioökonómiai nehézségeket jelenthetnek. Európai felmérések alapján az erre fordított összeg elérheti az éves egészségügyi kiadások 1,5-2%-át (1).
A CVI-ben szenvedő páciensek életminősége az esetek többségében jelentősen lecsökkent. Ezt tradicionálisan kevésbé vették figyelembe a különböző kezelések eredményességének értékelésekor, többnyire megélegedtek az objektív változások regisztrálásával. A WHO 1978-as definíciója szerint az "egészség" fogalma feltételezi a teljes fizikai, mentális és szociális jólétet. Tehát a kezelésnek nemcsak a betegség tüneteinek és elváltozásoknak a megszüntetésére kell irányulnia, hanem a páciensek életminőségének javítására is, a szubjektív és objektív indikátorok értékelése alapján.
A CVI-nek pathofiziológiai alapon két típusa különíthető el: funkcionális (vénás; reflux nélkül) és organikus (felületi és/vagy mély vénás refluxszal). Pathofiziológiai szempontból fontos a felületes vagy mély vénás reflux megléte, amely vénás hypertóniához vezet, gyakori összefüggésben a billentyűelégtelenséggel. Mindezek jelentős szerepet játszanak a CVI organikus formájának kialakulásában.
Célszerűnek tűnt az objektiválható eltérések és az életminőség változásának értékelése annak alapján is, hogy a CVI-ben szenvedő páciensek rendelkeznek-e vénás refluxszal, vagy sem. Napjainkban a phlebotrop gyógyszereket széles körben alkalmazzák, és számos klinikai vizsgálat bizonyította hatásukat, jóllehet ezek a vizsgálatok nem reprezentálták egyidejűleg a különböző kontinensek országait és a lényegesen eltérő egészségkultúrákat. A micronizált flavonoid (Detralex) bizonyítottan javítja a vénás tónust és előnyösen befolyásolja a microcirculatiót, valamint a nyirokkeringést. Mindezek által szignifikáns javulást eredményez a CVI-ben szenvedő betegeknél a különböző klinikai vizsgálatok során (9-36).

A RELIEF vizsgálat célja

A fentieket figyelembe véve merült fel az igény a symptomás, refluxos vagy anélküli CVI-re vonatkozó epidemiológiai adatok gyűjtésére és a Detralex 500-as kezelés értékelésére a klinikai tünetek és az életminőség változásaira vonatkozóan a széles körű nemzetközi populációban.
A vizsgálat elsődleges és másodlagos céljai: széles körű epidemiológiai és klinikai adatok megszerzése, valamint ezek elemzése után nemzetközi és nemzeti közreadásuk.
A RELIEF vizsgálat a chronicus vénás elégtelenség tanulmányozása során elégíti ki a felvetett igényeket.

1. ábra.

2. ábra.

Beteganyag és módszer

A RELIEF egy nemzetközi, multicentrikus, nyílt, prospektív vizsgálat, amely 22 országban több mint 10 ezer páciens napi 2 Detralex tablettával történő kezelését és követését biztosítja hat hónapon keresztül.
A kiválasztási, vizsgálatbavételi, illetve a kizárási kritériumok alapján egzakt módon körülírható pácienskör lett bevonva a felmérésbe. E tényező nagyon lényeges a nagyszámú nemzetközi részvétel miatt (1. és 2. ábra). A CVI klinikai klasszifikációja mind a vizsgálati kritériumok, mind a kezelés hatékonyságának értékelése szempontjából lényeges (3. ábra).

3. ábra.

A RELIEF szerkezeti felépítése szerint elsődlegesen nemzetközi, az egyes országokban pedig nemzeti koordinátorok irányították a vizsgálatot. Magyarországot három területi egységre osztva (kelet, nyugat, Budapest) 200 szakorvos és családorvos vett részt a munkában, 33 centrumban. A kritériumnak megfelelően 322 pácienst kezeltek és 309 adatai kerültek értékelésre. A vizsgálat ütemezésének megfelelően a családorvos kiválasztotta a pácienst, majd kézi Dopplerrel elvégezte a reflux vizsgálatot. Amennyiben nem észlelt refluxot, elvégezte a protokoll szerinti további teendőket. Tizenöt nap elteltével elkezdte és hat hónapig folytatta a kezelést, kéthavonta kontrollálva a pácienst. Vénás reflux esetén az illetékes vizsgáló centrumba irányította a pácienseket. Itt a szakorvosok validálták, majd differenciálták a felületes vagy mély refluxot, és a továbbiakban hasonló módon kezelték, követték a pácienseket.
Az életminőségnek és változásának értékelése négy dimenzió - fizikai pszichikai, szociális és fájdalom - köré csoportosított kérdések és a betegek ezekre adott válaszai alapján történt. Ezt a kérdőívet speciálisan a CVI-re vonatkozóan fejlesztették ki, és tesztelés után adaptálták a résztvevő országok nemzeti nyelveire (4-8). (A vizsgálat egyik célja ennek validálása volt.) A négy dimenzióhoz húsz kérdést rendeltek, és az ezekre adott válaszokat egytől ötig pontozták (4. ábra).

4. ábra.

A fájdalom kimutatása nullától tízig terjedő fokozatú vizuális analógskála segítségével történt, míg a nehézlábérzés, a fájdalmas izomkontrakciók, a duzzanat változásának értékelése négy (0-3) súlyossági csoport alapján került megítélésre. A boka fölötti ödéma változását azonos magasságban, mérőszalaggal mérve regisztrálták.

5. ábra.

Vizsgálati eredmények

Demográifiai adatok: a vizsgált populáció átlagéletkora 49,5 (± 12,2) év, átlagos testmagassága 167 (± 8,4) cm, testsúlya 77,3 (± 16,5) kg, a férfi-nő arány 78-22% volt.
A dohányzók 20%-ban, az alkoholfogyasztók 10%-ban fordultak elő. Anamnestikusan globalisan 66%-ban volt regisztrálható gyűjtőeres keringési zavar az érintett családokban.
A páciensek az értékelés során 45%-ban számoltak be korábbi gyógyszeres és 25%-ban sebészi vagy kompressziós kezelésről alsóvégtagi vénás panaszaik miatt.
A vizsgálatba bevont pácienseknél 194 esetben volt regisztrálható reflux és 115 esetben hiányzott (5. ábra). Tehát pathofiziológiai szempont szerint a vizsgáltak körében az esetek többségében a CVI-nek organikus oka volt.

6. ábra.

7. ábra.

A Detralex kezelés eredményeinek értékelése

A fájdalom intenzitása jelentősen csökkent, kifejezettebben az organikus csoportokban (6. ábra). Szignifikánsan csökkent a nehézláb-érzés (7. ábra) és a fájdalmas izomkontrakciók súlyossága, kifejezetten az organikus csoportokban (8. ábra). A bokakörfogat folyamatosan csökkent, időben arányosan a kezeléssel (9. ábra).
Az életminőség négy dimenziójában bekövetkezett változásokat globálisan értékelve 50%-os növekedés volt észlelhető. A dimenziókat külön értékelve, egyénenként is szignifikáns növekedés volt tapasztalható (10. ábra).
A kezelés elfogadhatósága és hatékonysága kedvezőnek bizonyult mind a páciensek, mind a vizsgálók szubjektív megítélése alapján. (Elfogadhatóság betegek l vizsgáló szerint: kiváló: 62% l 67%, jó: 28% 1 25%; a hatékonyság betegek / vizsgálók szerint: kiváló: 33% l 38%, jó: 49% 147%.)

8. ábra.

9. ábra.

10. ábra.

Konklúziók

A speciálisan chronicus vénás insuffieientiára alkalmazott, életminőség kérdőív megfelelően adaptálható volt a magyarországi vizsgálat során, és az így nyert adatok nemzetközileg összehasonlíthatók.
A RELIEF vizsgálat során nyert magyarországi epidemiológiai adatok beilleszthetők egy nagy volumenű nemzetközi adatbázisba, így információkat nyerhetünk a vénás refluxról, a rizikófaktorokról és az életminőség vizsgálat fontosságáról.
A Detralex kezelés (2x500 mg/nap, 6 hónapon át) hatására az életminőség minden dimenzióját jelző paraméter szignifikánsan javult.
Az életminőség javulása párhuzamos volt a betegek klinikai státuszának javulásával és a CVI tünetek optimális módosulásával.

Irodalom

1. Ruckley, C. V.: Socio-economic impact of chronic venous insufficiency and leg ulcers. In: Negus, D. et al, eds. Phlebology ' 95. Springer, 1995: 1107-1109.
   
   
2. Francks, P., Wright, D. D. L., Mc Col- lum, C. N : Epidemiology of venous disease: a review. Phlebology, 1989. 4: 143-151.
   
   
3. Callam, M.: Prevalence of chronic leg ulceration and severe chronic venous disease in Western countries. Phlebology, 1992 (suppl. 1): 6-12.
   
   
4. Launois, R., Reboul-Marty, J., Henry, B.: Construction d' un indicateur spécifique de qualité de vie: le cas de 1' insuffisance veineuse chronique des membres inférieurs. J. Econ. Med., 1994, 12: 109-126.
   
   
5. Launois, R.: Construction and validation of a specific health-related Quality of Life 'questionnaire in chronic venous insufficiency on everyday life. Angiology, 1994, 45: 495-504
   
   
6. Launois, R.: Construction et validation d' indicateur du qualité de vie de 1' insuffisance veineuse. Enjeux médico-sociaux et économiques d' une pathologie. CRIS, Paris, 1993.
   
   
7. Reboul-Marty, J.: Resultats d' une enquéte qualité de vie dans 1' insuffisance veineuse des membres inférieurs. Enjeux médico-sociaux et économiques. CRIS, Paris, 1993.
   
   
8. Launois, R.: Construction and validation of a specific health-related Quality of Life questionnaire in chronic venous insufficiency. Qual. Life Res., 1995, 4: 572-573.
   
   
9. Dormandy, J.: Microcirculation in venous disorders: the role of the white blood cells. Int. J. Microcirc. Clin. Exp.,1995, 13 (suppl. 1): 3-8.
   
   
10. Ibegbuna, V., Nicolaides, A. N., So wude, 0. et al: Venous elasticity after treatment with Daflon 500 mg. Angiology, 1997, 48: 45-49.
    
    
11. Duhault, J., Pillion, G.: Mécanisme d' action de Daflon 500 mg sur le tenus veineux noradrénergique. Artéres, Veines, 1992. 11: 217-218.
    
    
12. Bakri, F., Narcisse, G., Juteau, N. et al: Interaction of a flavonoid fraction with noradrenaline in the isolated hunian saphenous vein. Phlebology, 1989, 2: 669-671.
    
    
13. Schmid-Schönbein, G. W.: The noxious role of leukocytes in chronic venous insufficiency: is the problem insurmountable? Int. J. Vasc. Res., 1999. In press.
    
    
14. Korthuis, R. J., Gute, D. C.: Postischemic leukocyte = endothelial cell interactions and microvascular barrier disruption in skeletal muscle: cellular mechanisms and effects of Daflon 500 mg. International J. Microcirc. Clin. Exp., 1997. 17. (suppl. 1) 18. 11-17.
    
    
15. Shoab, S. S., Porter, J., Scurr, J. H., Coleridge-Smith, P. D.: Endothelial activation response to oral micronised flavonoid therapy in patients with chronic venous disease - a prospective study. Eur. J. Vasc. 19. Surg., 1999. In press.
    
    
16. Frieseneeker, B., Tsai, A. G., Intaglietta, M.: Oral administration of purified micronized flavonoid fraction 20. supresses leukocyte adhesion in ischemia-reperfusion injury: in vivo observations in the hamster skin fold. Int. J. Microcirc.,1994,14: 50- 21. 55.
    
    
17. Korthuis, J. R., Gute, C. D.: Role of adhesion molecule expression in postischemic microvascular dys function. Int. J. Vast. Res., 1999. In press.
    
    
18. Bouskela, E., Cyrino, F. Z. G. A., Leropd, L.: Microvascular reactivity after ischemia / reperfusion in the hamster cheek pouch: beneficial ef fects of different oral doses of S5682 (Daflon 500 mg). Angiology, 1997, 48: 33-37.
    
    
19. Di Perri, T., Auteri, A.: Action of S5682 (Daflon 500 mg) on the complement system. Int. Angiol., 1988, 7 (suppl. 2): 11-15.
    
    
20. Lerond, L.: Action of Daflon 500 mg on the principal inflammatory mediators. Phlebology, 1994, 9: (suppl. 1) 34-39.
    
    
21. Longchamp, B., Guardiola, B., Sicot, N et al: Protective effect of a purified flavonoid fraction against reactive oxygen radicals. ~Drug. Res., 1989, 39: 882-885.
    
    
22. Bahar, A., Lagrue, G., Cohen-Boulakia, F., Baillet, J.: Study of capillary filtration by double-labelling I131albumin and Tc99n red cells. Int. Angiol., 1988, 7: 35-38.
    
    
23. Boccskela, E., Svensjö, E., Cyrino, F. Z. G. A., Leropd, L.: Oxidant-induced increase in vascular permeability is inhibited by oral administration of Daflon 500 mg and alpha-tocopherol. Int. J. Microcirc., 1997, 17 (suppl. 1) 18-20.
    
    
24. Galley, P., Thiollet, M.: A doubleblind placebo-controlled trial of a new veno-active flavonoid fraction in the treatment of symptomatic capillary fragility. Int. Angiol., 1993, 12: 69-72.
    
    
25. McHale, N. G., Hollywood, M. A.: Control of lymphatic pumping: interest of Daflon 500 mg. Phlebology, 1994, (suppl. 1): 23-25.
    
    
26. Cotonat, J.: Lymphagogue and pulsatile activities of Daflon 500 mg on canine thoracic lymph duct. Int. Angiol, 1989 (suppl. 4) 15-18.
    
    
27. Gargouil, Y. M. et al: Effect of Daflon 500 mg on bovine vessel contractility. Int. Angiol., 1989, 8 (suppl. 4): 19-22.
    
    
28. Casley-Smith, J. R.: Pharmacological activity of Daflon 500 mg on expei7mental lymphedema. Lymphology, 1998, (suppl.) 7-11.
    
    
29. Allegra, C., Bartolo, M., Cassiani, D. et al: Microlymphography assessment of Daflon 500 mg activity in patients with chronic venous insufflciency.
    
    
30. Barbe, R., Amiel, M.: Pharmacodynamic properties and therapeutic efficacy of Daflon 500 mg. Phlebology, 1992 (suppl. 2) 41-44.
    
    
31. Cospite, M., Dominici, A.: Doubleblind study of the pharmacodynamic and clinical activities of 5682-SE on venous insufficiency. Advantages of the new micronized form. Int. Angiol., 1989, (suppl. 4): 61-65.
    
    
32. Gilly, R., Pillion, G., Frileux, C.: Evaluation of a new venoactive micronized flavonoid fraction (S 5682) in symptomatic disturbances of the venolymphatic circulation of the lower limb: a double-blind, placebocontrolled study. Phlebology, 1994, 9: 67-70.
    
    
33. Pointel, J. P., Mallet, C., de Champvallins, M., Mocatti, D.: Traitement de l' insuffisance veineuse fonctionnelle par Daflon 500 mg pendant 1 an: bénéfice thérapeutique, acceptabilité clinique et biologique. Artéres, Veines, 1988, 7: 197-201.
    
    
34. Planchon, B.: Insuffisance veineuse et Daflon 500 mg. Artéres, Veines, 1990, 9: 376-380.
    
    
35. Elbaz, C.: Etude de 1' ef%cacité de Daflon 500 mg chez 1:931 patients atteints d' insuffisance veineuse chronique. Gaz. Med. Fr., 1989, 96 (suppl. 99): 30-32.
    
    
36. Roux, E.: Ef%cacité thérapeutique de Daflon 500 mg dans d' insuffisance veineuse chronique chez plus de 11000 patients. Trib. Med., 1990, 337: 41-44.

Dr. Mátyás Lajos

B. A. Z. Megyei Kórház,
Érsebészeti Osztály
3501 Miskolc,
Szentpéteri kapu 76.

Érbetegségek: 2000/2. 51-58. oldal