Huzella Tivadar kutatásai a műerek belsejében kialakuló endothel eredetéről
A szerzők Huzella Tivadar, nemzetközileg elismert, magyar hisztológus-biológus olyan felismeréséről emlékeznek meg, amely az érsebészetet forradalmasító érprotetika egyik jelentős kérdését tisztázta. E munka érdekessége, hogy több évtizeddel az első érprotézis megszületése előtt történt. Felfedezése az imporosus műerek autoplasticus bélésében kialakuló endothel sejtek eredetére vonatkozik. Az érprotézisen kialakuló neointima, s benne az endothel, három forrásból származhat: (1) az érvégek sejtjeiből, (2) a porózus érpótló környezetében elhelyezkedő mesenchymalis sejtekből, ill. (3) a keringő vérből leülepedő sejtekből. A legutóbbi elméletre 1963-ig csak közvetett bizonyítékok álltak rendelkezésre. Ekkor Stump és mtsai szellemes kísérleti elrendezés segítségével, közvetlen bizonyítékkal is igazolták ezt a feltevést. A tudományos közvéleményben azonban még máig is ismeretlen az a tény, hogy mindezt Huzella már 1928-ban felfedezte. Endoprotézisként hajszál vékony falú kollódium csövecskéket ültetett kísérleti állatok ereibe. Kimutatta, hogy a vér monocytái leülepednek a csövecskék belső felszínére és endothel sejtekké alakulnak át. Akkor is ugyanezt figyelte meg a nem vérbe, hanem vérplazmába merített kollódium csöveken, ha monocyta sejttenyészetet adott a plazmához. Sőt ilyenkor a plazmába zárt levegőbuborékokon is lezajlott ugyanez a jelenség. Bár megfigyeléseit olvasott morphologiai szaklapban közölte, mindez feledésbe merült az érpótlás akkori fejletlen állapota miatt. Huzella kora óta elvégzett vizsgálatok szerint a fenti jelenség az allogén és xenogén ér-transplantátumokban is megfigyelhető. Huzella felfedezésének elméleti jelentőségén túl ma gyakorlati, érsebészeti jelentősége is van, mivel az alig porózus, vagy imporózus graftok tartós átjárhatóságát elősegíti a vér sejtjeiből kialakuló endothelbélés. Szerzők megemlékeznek Huzella életéről, kiemelve tudományos tevékenysége mellett humanista személyiségét és szomorú egyéni sorsát is.

Érbetegségek: 2010/4. 69-73. oldal

Már felfedezésüktől kezdve ismert volt, hogy az érprotézisek, különösen a velük végzett kísérletek, gyakorlati hasznukon túl, fontos modellt is jelentenek az érregeneráció vizsgálatára. Az irodalomban, az újabb és újabb ismeretek napvilágra kerülése arányában, megszámlálhatatlan közlemény foglalkozik ezzel a témával. M a g y a r o r s z á g o n Bornemisza (1), Szőllőssy (2, 3), Jellinek (4), Somogyi (5), Gyurkó (6), és Bartos (7, 8, 9, 10) közlései jelentenek adalékot a probléma jobb megismeréséhez. Mindezen munkákra jellemző, hogy döntő többségük a téma virágkorában, a múlt század ötvenes-hetvenes éveiben készültek. Egyáltalán nem közismert viszont, hogy az érprotézis elvének 1952-ben történt felfedezése (11) előtt már volt olyan magyar kutató, akinek munkája évtizedekkel megelőzte korát. Olyan felismerésre jutott, amely az érsebészetet forradalmasító érprotetika egyik alapvető elméleti és gyakorlati kérdését tisztázta, még annak megszületése előtt. Huzella Tivadar munkájáról van szó.
Huzella neves, nemzetközileg elismert morphologushisztológus volt (12, 13). Egyetemi tanárként működött a debreceni, majd a budapesti orvostudományi egyetemen. Meggyőződéses úttörője volt az egyetemi biológiai oktatásnak, s e célja érdekében a konfliktusoktól sem riadt vissza. Alsógödi birtokán saját biológiai intézetet létesített, amelynek felszereléséhez fontos külföldi támogatókat is megszerzett. Igazi humanista volt, aki a háborút az emberiség betegségének tekintette, s kereste a gyógyítás lehetőségét. E tevékenységét olyan nagy emberek méltatták, mint pl. Roman Rolland. Nem egyszer személyes kockázatot is vállalva kiállt az üldözöttek mellett. A II. Világháború után nyugdíj nélkül elbocsátották. Nélkülözött. Gödi kertjében termelt zöldség és gyümölcs árusításával próbált enyhíteni nyomorán. Tanítványai segítették. Halála után rehabilitálták, születésének 100. évfordulóján tehetséges fiatalok külföldi tanulmányai támogatására, nevével jelzett alapítványt hoztak létre. A SOTE Egyetemi Tanácsa, tiszteletére 1990-ben Huzella-emlékérmet alapított.

1. ábra.
Huzella Tivadar (1886-1950).

Huzella felfedezése a műerek belső felszínén kialakuló endothelbélés eredetének tisztázása szempontjából jelentős. Ennek értékeléséhez ismertetnünk kell pár adatot az érprotézisen lezajló morphogenesisről. A műanyag érpótló u. n. "beépülése" során magából az érpótlóból, s a befogadó szervezet saját szöveteiből auto-alloplasticus regenerátum jön létre. Maga a műanyag cső a három rétegű, az artéria falát „utánzó” képződmény középső rétegében, a neomediában foglal helyet, és biztosítja az érpótló struktúra mechanikai szilárdságát. Az autoplasticus komponens nagy része sejtdús, kollagén rostos kötőszövetből áll. Kis részben azonban találhatók benne még u. n. érspecifikus szövetelemek is (endothel, simaizom sejtek és rugalmas rostok). Az érprotézisek beépülésének, jelen esetben az endothel képződésének forrásaként elvileg három lehetséges út képzelhető el:

2. ábra.
Jó neointima-képződés az Edwards-féle sűrűn szövött, csaknem teljesen imporózus Teflon grafton (BG kísérleteiből 1959.).

1. Az első forrás az érvégek sejtjei lehetnek. E sejtek, mint vezetőstruktúrán, ránőnek a graft mindkét felszínére, s behatolnak pórusaiba is. Ilyen módon az ércsonk endothelje is bekúszik az érprotézisbe. Ez a benövési képesség azonban térben korlátozott, legtöbb megfigyelés szerint nem több a varratvonaltól számított két cm-nél. Ez a terület sokszor szabad szemmel is jól látható pannusként jelenik meg.
2. A második, s a szerzők többsége szerint a legjelentősebb forrást a graftágy mesenchymalis sejtjei jelentik. Ezek a pórusokon keresztül benőnek a protézis belső felszínére, s ott differenciálódnak egyebek között endothel sejtekké. Vannak olyan vélemények is, amelyek szerint első forrásként megjelölt, fentebb leírt esetben is a környezet felől, a varratvonal hézagain keresztül benövő sejtek felelősek a varratvonal közeli pannus eredetéért. Ennek a gondolatnak van is racionalitása, ha meggondoljuk, hogy a több mm széles, varratok közötti réseken át benövő, nagyrészt differenciálatlan, sejtdús mesenchyma jobb forrás lehet új sejtfajták létrehozására, mint az erősen differenciált szerkezetű, sejtszegény érvég.
3. A harmadik lehetséges út az, hogy a graftban keringő vér pluripotens sejtjei telepednek meg a műanyag érpótló belső felszínén és lesz belőlük endothel.
   Ma már tudjuk, hogy mind a három forrás egyidejűleg részt vesz az érprotézis beépülésében. Szerepük azonban nem egyforma. A leggyorsabb és leghatékonyabb a környezeti pluripotens mesenchyma. Az érprotézis porozitása dönti el, hogy az incorporálódásnál melyik forrás kerül előtérbe (8). Amíg az első két feltételezést már egyszerű morphologiai megfigyeléssel igazolni lehetett, a harmadik lehetőség igazolására sokáig nem volt közvetlen bizonyíték. Erre a feltevésre többek között az a megfigyelés adott alapot, hogy az egészen sűrű, sőt az imporosus kísérleti érpótló csövek belső felszínének középső részén is találtak endothelt (2., 3. ábra). Ezt az egyik szerző (BG) is észlelte kísérletes vizsgálataiban.

3. ábra
Részlet az előbbi ábrából. A neointima felszínén endothel sejtsor látható. (BG kísérleteiből 1959.)

Stump és munkatársai 1963-ban szellemes kísérleti elrendezéssel igazolták a harmadik feltételezést (14). A érprotézis belsejében felfüggesztett protézislapocska felszínén kialakult regenerátumban kimutatták az endothelt (15), amely ez esetben kétségtelenül csak a vér sejtjeiből kerülhetett oda (4. és 5. ábra).

4. ábra.
Kísérleti elrendezés az endothelnek a vér sejtjeiből való keletkezésének igazolására (14).

5. ábra.
A felfüggesztett protézislapocskán képződött endothel (15).

Tudnunk kell azonban, hogy ez a megfigyelés nem eredeti, hanem „csak” újra felfedezés volt. Bár jelenleg sem a hazai, sem a külföldi érsebészek körében egyáltalán nem ismert, mégis tény, hogy az endothel képződésének ezt a módját Huzella 1928-ban, tehát már évtizedekkel az amerikaiak előtt, felfedezte (17). Vizsgálataihoz, amelyeket az első érprotézis megalkotása előtt 24 évvel végzett, egyedi modellt, saját készítésű, nagyon vékony kollódium csöveket alkalmazott (16). A csövek falafolyadékra, ionokra átjárhatók voltak, de sejtekre és baktériumokra nem. Nem okoztak immunválaszt, nem keltettek idegentest reakciót. E csöveket endoprotézisként kutyák, macskák, és nyulak ereibe, kis hosszanti érseben keresztül helyezte be. A csövecskék, amelyeket legtovább két hétig hagyott a helyükön, a vérkeringésben részt vettek, nem alvadtak be.
A következő megfigyeléseket tette: a csövek belső felszínére letelepednek a vér monocytái. Ezek a sejtek rövidesen egybefüggő sejtréteggé alakulnak. Magjuk elveszti kerek jellegét, ovális alakot vesz fel, vagyis endothel sejtekké alakulnak át (6. ábra).

6. ábra.
1. Az érbe helyezett kollódiumcső. 2. A letelepedett mononuclearis sejtek. 3. A kialakult endothel sejtréteg. 4. és 5. Endothelsejtek nagyobb nagyítással.

Kísérleteit más módon is megismételte. Nyitott kollódium csövecskéket merített vérplazmába, amelyhez monocyta sejttenyészetet adott. A monocyták ekkor is endothelsejtekké alakultak a csövecske mindkét felszínén. Sőt, azt is tapasztalta, hogy a plazmába zárt légbuborékok felszínén is ugyanez a jelenség játszódott le. Ezek a megfigyelések nemcsak azzal múlják felül Stump és mtsai leírását, hogy 36 évvel korábban születtek, de azzal is, hogy tisztázták az endothel forrását, és bemutatták a sejtátalakulás folyamatát.
Huzella kora óta eltelt évtizedekben végzett értranszplantációs vizsgálatok olyan adatokat tártak fel, amelyek szerint a fentebb ismertetett endothel-képződési forma nemcsak a műerekkel kapcsolatban figyelhető meg, hanem általános jelenség lehet az ér-transzplantációban. Ezzel magyarázható pl., hogy a kísérletes allogén és xenogén transzplantátumokban a beültetés után röviddel eltűnő eredeti intima helyén már sokkal korábban új endothelbélést látunk, még mielőtt a graft vastag mediája átépült volna. Ilyenkor ugyanis kívülről eleve nem tud benőni a graftágy kötőszövete, mert ennek útját állja a félig, vagy teljesen elhalt régi érfal. Az érvégekből sem származhat az új endothel, mivel mint azt már említettük, az csak kb. két cm távolságig tud benőni a graftba, jól látható panniculus formájában. Így a négy cm-nél hosszabb transzplantátum középső részén megfigyelt, újdonképződött endothel csak a vér sejtjeiből származhat.
Visszatérve Huzella fenti vizsgálataira, ezek a saját korában nem keltettek nagyobb feltűnést. Bár ezt a felfedezését olvasott német lapban közölte (17), azonban ennek az elméleti felismerésnek akkor még nem volt gyakorlati, érsebészeti jelentősége, így ez a feledés homályába merült. Sajnos túl korán érkezett, pedig ez a felfedezés, elméleti jelentősége mellett, fontos az érsebészet számára is.
Az érprotetika közel hatvan éves története során explantált emberi készítmények vizsgálatából tudjuk, hogy a bennük lezajló morphogenesis bizonyos sajátosságoktól eltekintve hasonló a kísérletes modellek morphológiájához. Az emberi preparatumokban is megjelenik a többé-kevésbé összefüggő endothelbélés. Bizonyos esetekben (pl. aneuryma ruptura, véralvadási rendellenességek, stb.) olyan műanyag ereket kell használni, amelyek fala csaknem, vagy teljesen imporózus. Ezeknél a graft belső felszínét nagyrészt csak kondenzálódott fibrin borítja. Ilyenkor a megfelelő átáramlás mellett a vér alakos elemeiből kialakult endothel sejtréteg kedvezően járul hozzá a műér tartós átjárhatóságához. Ugyanez a helyzet az egyre gyakrabban alkalmazott stentgraftoknál is.
Huzella felfedezése tehát nemcsak az érregeneráció egyik fontos részkérdésének elméleti tisztázásához nyújtott jelentős adalékot, hanem gyakorlati jelentősége is van. Ezért mindenképpen indokolt, hogy ha késve is, pótoljuk az orvosi közvélemény tudatában lévő mulasztást.

Irodalom

1. Bornemisza Gy.: Experimental repair of vascular defects by auto-alloplastic methods. Acta Morph. Acad. Sci. Hung. 1958; 8: 27-36.
   
   
2. Szőllőssy L., Bartos G.: Gefäss-substitutionsversuche mit autoplastischem Gewebe. Zbl. Chir. 1958; 85: 616-626.
   
   
3. Szőllőssy L., Bartos G., Hübner H.: Gefäss-substitutionsversuche an mit autoplastischem Gewebe gefütterten Kunststoffröhren. Bruns’ Beitr. klin. Chir. 1958; 197: 295-306.
   
   
4. Jellinek H., Csillag I., Kádár A.: Regeneration of vessel walls after the implantation of knitted synthetic tubes. Acta Chir. Acad. Sci Hung. 1961; 2: 1-12.
   
   
5. Somogyi E., Vass Gy., Szabó I.: Szövettani megfigyelések hazai gyártmányú műanyagér protézisekkel állatkísérletben. Morph. és Ig. Orv. Szemle. 1961; 2: 136-141.
   
   
6. Gyurkó Gy., Ladányi P., Bornemisza Gy.: Role of haemodynamic factors in the incorporation of synthetic arterial prostheses. Acta Chir. Acad. Sci Hung. 1968; 9: 441-447.
   
   
7. Bartos G., Veress B., Kádár A., Jellinek H., Tóth I., Temes Gy., Márk B., Gulácsy I.: Experimental prosthetics as a model of vascular regeneration. Acta Morph. Acad. Sci. Hung. 1973; 21: 57-77.
   
   
8. Bartos G.: A porozitás értékelése a kísérletes érprotetikában. Kandidátusi értekezés Pécs, 1967.
   
   
9. Bartos G.: Occurrence of specific tissue elements several years after alloplastic vascular repair. Acta Morph. Acad. Sci. Hung. 1968; 16: 295-303.
   
   
10. Veress B., Kádár A., Bartos G.: Electronmicroscopic examinations of synthetic vascular prostheses. Acta Morph. Acad. Sci. Hung. 1970; 18: 63-72.
    
    
11. Voorhees, A. B., Jaretzki A., Blakemore A. H.: The use of tubes constructed from Vinyon-N cloth in bridging arterial defects. Ann. Surg. 1952; 135: 332-336.
    
    
12. Törő I.: Huzella Tivadar centenáriuma. Orv. Hetil. 1986; 50: 3067-3070.
    
    
13. Szente B.: Huzella emlékezete. Orv. Hetil. 1992; 133: 2571-2572.
    
    
14. Stump M. M., Jordan G. L., DeBakey M. E., Halpert B.: Endothelium grown from circulating blood on isolated intravascular dacron hub. Am. J. Path. 1963; 44: 361-367.
    
    
15. O’Neal R. M., Jordan G. L., Rabin E. B., DeBakey M. E., Halpert B.: Cells grown on isolated intravascular dacron hub. (An electron microscopic study.) 1964; 3: 403-412.
    
    
16. Huzella T.. Collodiumcsövek és hártyák készítésének új módszere. Orv. Hetil. 1928; 69: 62-63.
    
    
17. Huzella T.: Versuche mit Kollodiumröhrchen zur Frage der Endothelbildung. Anat. Anz. 1928; 66: (Ergänzunsheft): 181-187.

Dr. Bartos Gábor
Ez az e-mail-cím a szpemrobotok elleni védelem alatt áll. Megtekintéséhez engedélyeznie kell a JavaScript használatát.

Érbetegségek: 2010/4. 69-73. oldal