A krónikus nyiroködéma pathológiai elváltozásainak vizsgálata elhanyagolt kérdés. A szövettani eredmények között is sok az ellentmondás, amelyet az eltérő vizsgálati anyagok és módszerek okozhatnak. Jelen összefoglalóban krónikus nyiroködémás betegek bőrének fény- és elektronmikroszkópos vizsgálatait értékeljük ki. Nemcsak a nyirokerek, hanem a mikrocirkuláció másik két eleme, az artériák és a vénák is jellegzetes károsodást szenvednek ödémában, amit lymphostatikus haemaiigiopathiáiiak neveznek. A fehérjedús ödémafolyadék következtében a kötőszöveti alapállomány összetétele megváltozik, és a kóros poli- merizációs folyamatok következtében a kollagén és elasztikus rostok változatos degenerációs formákat mutatnak. Az ödémás kötőszövetben gyulladásos beszűrődés van, vegyes sejtes összetétellel. A gyulladásos sejtek által termelt cytokinek hatnak a hámsejtekre és a kötőszövet sejtes elemeire is. A gyulladás angiogén faktorai vér- és nyirokérburjánzást váltanak ki, ami tumorok kialakulásához vezet nyiroködémában.

Érbetegségek: 1995/1. 25-30. oldal

KULCSSZAVAK

nyiroködéma, mikromorphológia, gyulladás, elasztikus rost, angioma

A krónikus nyiroködéma, eredetétől függetlenül, úgy jellemezhető, hogy a nyirokrendszer transzportkapacitása csökkent. A következményes nyirokpangás azt jelenti, hogy egy százaléknál koncentráltabb fehérje tartalmú nyirokfolyadék reked a szövetek között (1. ábra). A krónikus nyirokpangás következtében károsodik a mikrocirkuláciő másik két eleme, az artériák és a vénák kapilláris rendszere is. Az artériás és vénás pangás krónikus helyi gyulladást hoz létre. A kötőszöveti alapanyag mennyisége megnő, és a kötőszöveti rostok polimerizáciőja kóros a megváltozott környezetben. A krónikus gyulladás sejtelemeiből mediátorok és cytokinek szabadulnak fel, melyek hatnak az epidermális és dermális struktúrákra. A krónikus nyiroködémát jellemző kapilláris burjánzás a gyulladás angiogén faktorainak hatására szerveződik (2. ábra).

1. ábra.
A megvastagodott hám alatta papilláris dermisben fehérjedús foiyadékgyülem tolja szét a kötőszöveti rostokat és sejteket.

2. ábra
Ôí akanthotikus hám keratinocytái között ödéma van, és a basalis rétegben a gyulladásos sejtek behatolása látszik. A dermisben megszaporodott a vér- és nyirokerek száma. Az ereket sejtes beszú'ró'dés veszi körül. Sok az extravasalis vörös vérsejt. HE, nagyítás: 250x.

A bőr krónikus nyiroködémáját jellemző patholőgiai elváltozások, mint látható, igen sokrétűek, és számos részelemüket illetően kevéssé ismertek és kutatottak (1). A nyiroködéma mikromorphológiájának megismerése a gyakorló orvos számára azért fontos, mert a pathológiai tünetek segítségével könnyebben értelmezhetők a klinikai tünetek, és tudományos magyarázatot nyer az oki terápiaként felépített komplex fizikális nyiroködéma-mentesítő kezelés.

1. Nyirokerek

Endothel sejt

Ödémában az endothel sejtek aktivitása fokozódik, és gazdag organellum állománnyal rendelkeznek. Igen jól fejlett a Golgi apparátus, számos mitochondrium látható. A durva felszínű endoplazmás retikulum járatai közepesen fejlettek. A cytoplazma vezikulumok jelentős számban helyezkednek el - gyöngysorszerűen - az endothel sejtek lumináris és ablumináris membránja mentén.
Az endothel sejtek hosszú szakaszokon elemelkednek kötőszöveti alapjukról, és árkádszerűen benyomulnak a lumenbe. A sejtek aktív elmozdulása következtében a lumen és a környező kötőszövet között közvetlen kapcsolat állhat fenn. Igen sok nyitott endothel sejt közötti rés látható. A folyadék és az anyagáramlás részére ez a legfőbb áramlási út a lumen és a kötőszövet között (3. ábra).

3. ábra.
A dermális nyirokkapilláris endothel sejtjei elemelkednek a kötőszöveti alapról, és benyomulnak a lumenbe (Lu). A lumen és a környezet között közvetlen összeköttetés alakulhat ki (csillagok). Nagyítás: 8200x.

A lumenbe benyomuló, alakjukat változtató sejtek magjának alakja igen változatos. A tágult érben az ellapult endothel sejtek magja hosszúkás, pálcika alakú, míg a lumenbe domborodó sejtek magja kerek, illetve mély behúzódá- sok látszanak a magfelszínen, ami a mag és a sejt alakváltozásának jele. Az endothel sejtekben megfigyeltünk 20-28 nm átmérőjű, gombolyagszerűen elrendeződött tubuláris zárványokat. A tubuláris zárványok az endoplazmás retikulum kóros membrán variációjának felelnek meg, és megjelenésüket jellemzőnek tartják immundeficienciával járó szindrómákban. A krónikus nyiroködéma immundeficienciát jelent.
Az endothel sejtekben gyakori a zsírcseppek megjelenése, jelentős mennyiségben láthatók az úgynevezett intermedier füamentumok (60-80 nm) kötegei, melyek seprűszerű vagy örvénylő' lefutású kötegeket alkotnak.

Perilymphatikus tér
Basalis membrán

Az egészséges nyirokkapilláris körül csak szakaszos basalis membrán van. Krónikus ödémában a dermális kis nyirokereket vattaszerű granulofilamentózus anyag veszi körül, melyben a basalis membrán flokkuláris anyaga és mikrofilamentumok keverednek.

Horgonyzó mikrofiiaméiitumok

Az egészséges nyirokkapillárisokat 6-8 nm átmérőjű, kollagén és elasztikus rost természetű mikrofilamentumok horgonyozzák a környező kötőszövethez. A horgonyzó rostok közvetlen kapcsolata az endothel sejt membránjával nem látható ödémában (2). A kapillárisok körül egy granulofilamentózus, változó szélességű zóna látható, amely mintegy "eltolja" az endothel sejtről a horganyzó rostokat. Ebben a vattaszerű zónában degenerált elasztikus és kollagén rostmaradványok ismerhetők fel (4. ábra).

4. ábra.
A dermális nyirokkapilláris lumene (Lu) tágult. A kapillárist körülvevő kötőszöveti szegélyben szabálytalan lefutású mikrofilamentumok vannak (csillagok). Horgonyzó rostok nincsenek. A környezetben párducbó'rre emlékeztető degenerált elasztikus (E) rostok vannak. Nagyítás: 12150x.

2. Perilymphatikus sejtek

Az egészséges nyirokkapillárisoknak nincsenek pericytáik. A nyiroködémát jellemzi a dendritikus alakú, hosszú állábakkal rendelkező vagy orsó alakú pericyták megjelenése az erek körül. A pericyta jellegű fibroblastoknak nincs basalis membránjuk, és a perifériás membrán mentén a vezi- kuláris aktivitás csekély. A myofibroblastok megjelenése a kapillárisok körül jellegzetes. A myofibriblast plazmája nyúlványos, magja hosszúkás, pálca alakú, és igen gazdag, labirintusszerű endoplazmás retukulum-készlettel rendelkezik. Aktinszerű mikrofilamentum kötegek futnak a cytoplazma hossztengelyével párhuzamosan, és bennük periodikus denzitások figyelhetők meg, amely aktinomyozinra emlékeztet. A nyirokkapilláris körüli ödémás szövetben sok vörös vérsejt látható. A vörös vérsejtek fagocitózisra kerülnek. Esetenként jelentős mennyiségű fibrin depositum látható az erek körül. A krónikus nyiroködéma korai fázisában sok histiocyta is megjelenik a kötőszövetben. A histiocyták közölt plazmasejtek és lymphocyták is megfigyelhetők.

3. Kötőszövet

Dermális kötőszöveti alapállomány és mikrofilamentumok

A glycosaminoglycan-gazdag flokkuláris szerkezetű alapállomány felszaporodott az ödémás kötőszövetben. Az alapállományban jelentősen megszaporodtak az 5-7 nm átmérőjű mikrofilamentumok, amelyek kötegeket is alkotnak, és vaskos kötegeik párhuzamosan futnak a kollagén rostokkal. Az elasztikus jellegű mikrofilamentumok 6-7 nm átmérőjűek, keresztmetszetük tubuláris, hálószemen veszik körül az érett elasztikus rostokat.

5. ábra.
Virágszirom kollagén variációk az ödémás kötőszövetben. A rostok felszíne szabálytalan, átmérőjük 80-200 nm között változik. A keresztmetszet virágsziromra emlékeztet. Nagyítás: 17200x.

Kollagénrost

Nyiroködémában három rostvariációt lehet megfigyelni:

1. A vékony és vastag kollagén fibrillumok: átmérőjük 25- 200 nm között váltakozik. A vékony-vastag kollagénrostokat különböző kötőszöveti betegségekben, például sclerodermában is leírták (3). Az egyenetlen rostátmérők kóros fibrilláris polimerizáció következtében alakulnak ki. A keresztperiodicitás nem változik.
2. Virágszirom kollagén: a rostátmérők 60-100 nm között változnak. A rostok felszíne egyenetlen, keresztmetszetük virágszerű. Lényeges változás a keresztperiodicitásban nincs (5. ábra).
   A virágszirom kollagént örökletes kötőszöveti betegségekben írták le, és kialakulását a kollagén mikrofilamentumok kóros polimerizációjával magyarázzák (4).
3. Long-spacing kollagén: az úgynevezett hosszú periódusú kollagén hosszanti periodicitása 80-120 nm. Normál bőrben ez a kollagén variáció a neuronok körül látható. Krónikus nyiroködémában a long-spacing kollagén a nyirokerek és a vérerek körül is megjelenik (5). A kötőszövet kóros átépülésének jele a kollagénrostok töredékeinek megjelenése a fagocitáló kötőszöveti sejtekben. A kollagén fagocitózis a dermis középső és alsó harmadában is megfigyelhető (6. ábra).

6. ábra.
Dús cytoplazmájú makrofágok (M1, M2) láthatók a kötőszövetben. A sejtek plazmájában változatos struktúrájú fagosomák és fagocitált kollagén rosttöredékek (csillagok) vannak. Nagyítás: 10200x.

Elasztikus rost

Krónikus nyiroködémában a legáltalánosabban ismert kóros elváltozás az elasztikus rostok degenerációja (6, 7, 8). Az elasztikus mikrofilamentumok száma csökken, és a nyirok endothel sejtekkel való direkt kapcsolat szinte teljesen megszűnik. A mikrofilamentum kötegek lefutása szabálytalan, a nyirokerek körüli perikapilláris zónában a gra- nuláris alapállományba ágyazódnak, és így alkotórészei a perilymphatikus flokkuláris szerkezetű gyűrűnek.
Az elasztikus rostdegeneráció különböző típusait lehet megfigyelni. A rost két komponensének - az elasztinnak és a filomentózus komponensnek az aránya változik. A sötéten festődő mikrofilamentumok tigrisbőrszerűvé vagy párducbőrszerűvé változtatják a rostokat, azáltal, hogy az elasztin mennyisége csökken. Az elasztikus rostdegeneráció a dermis minden rétegében és a subcutisban is kialakul (4. ábra).

7. ábra.
Lymphostatikus haemangiopathia. A dermális véna falát ödéma lazítja fel. Az endothel sejtek és a pericyták (P) között monocyta (Mo) és nuotrofil leukocyták (csillagok) vannak. Lu = lumen. Nagyítás: 8200x.

4. A krónikus gyulladás sejtes elemei

A krónikus nyiroködéma egyik legfontosabb szövettani jellemzője a sejtes beszűrődés a dermisben (9,10). A beszű- rődést hízósejtek, neutrofil leukocyták, plazmasejtek, lymphocyták, histiocyták alkotják.
A gyulladás elemei között jelentós számban láthatók makrofágok, amelyek vörös vérsejt maradványokat, kötőszöveti rosttöredékeket tartalmaznak. Igen sok lamelláit sejtzárványt is lehet látni, amelyek a degenerált sejtek fagocitált membránstruktúráinak a maradványai. Krónikus nyiroködémában a lipid természetű anyagok helyi transzportja károsodott, ez is magyarázza, hogy a makrofágokban igen nagy számú fagocitált zsírcsepp van a plazmában. A sejtes beszűrődés nemcsak az erek körül, hanem szétszórtan a dermis egész szélességében megtalálható (2. ábra).

5. Vérerek

Lymphostatikus haemangiopathia

A nyiroködémát - mind a primér, mind a szekunder formákat - az jellemzi, hogy a nyirokrendszer elégtelen transzportkapacitása következtében megszaporodik a fehérjedús nyirokfolyadék a kötőszövetben. A fehérjedús ödémafolyadék következtében megváltozik a kötőszövet anyagcseréje, sejtes gyulladás alakul ki, fokozódik a perifériás vénás nyomás. Az endothel sejtekből és az infiltráció alakos elemeiből cytokinek szabadulnak fel. Az ödémás bőrben nemcsak a nyirokerek károsodnak, hanem kóros elváltozások alakulnak ki a mikrocirkuláció vénás és artériás oldalán is (11, 12, 13.14). A jellegzetes morphológiai elváltozásokat összefoglaló néven lymphostatikus haemangiopathiának nevezzük (7. ábra).

Dermális artériák

A krónikus haemostasis következtében a kis artériák és arteriolák lumenében nagy számú vörös vérsejt látható. Az endothel sejtek párnaszerűen domborodnak a lumenbe. Az erek fala megvastagodott, a basalis membrán többrétegűvé vált, megnőtt a pericyták száma, és a körülöttük lévő basalis membrán is multiplex. Az arteriolák körüli kötőszövetben fibroblastok láthatók.

Dermális vénák

A lumen általában beszűkült, azáltal, hogy az endothel sejtek bedomborodnak a lumenbe. Az endothel sejtek magja lobulált, ami aktív alakváltozásra utal. Az endothel sejtek plazmájában megszaporodott az intermedier filamentumok száma. Ezek 5-8 nm átmérőjűek, kötegekbe rendeződhetnek, és a sejt aktív alakváltoztatását végzik. Némely endothel sejt ablumináris membránja mentén a membránnal párhuzamosan rendezett kötegek láthatók, amelyek 3-5 nm átmérőjű aktinszerű mikrofilamentumokből rendeződtek kötegekké. 100-120 nm távolságban perodikus denzitásokat mutatnak. szerkezetük aktinomyosin rostnak felel meg. Ezek az endothel sejtek feltehetően baroreceptorokként működnek. Az endothel sejtekben zsírcseppek és sötétre festődő fago- somák is láthatók. A basalis membrán céltáblaszerűen többrétegű lehet, és többrétegű pericyta gyűrű alkotja még a kiszélesedett véna körüli struktúrákat. A többrétegű basalis membránban kollagén és degenerált elasztikus rost töredékeket lehet felismerni (15, 16, 17, 18).
Igen jellegzetes, hogy a haemostasis miatt a lumenben rekedt vörös vérsejtek egymásnak nyomódva mozaikszerűen töltik ki a lument. Jelentős számban ismerhető fel vörös vérsejt a perivascularis térben (8. ábra). A glycosaminoglycan-gazdag kötőszöveti alapanyag mennyisége az erek körül megszaporodott és mikrofilamentumokkal keveredve vaskos vattaszerű réteget alkot. Ebben a granulofilamentózus alapanyagban long-spacing kollagén variációk is láthatók.

8. ábra.
Lymphostatikus haemangiopathia. A dermális vena lumenében mozaikszerűen deformált vörös vérsejtek vannak. Az ér körüli basalis membrán többrétegű, a basalis membrán rétegei között pericyta nyúlványok, a perivascularis kötőszövetben vörös vérsejtek és fagocyták (csillagok) láthatók. Nagyítás: 9150.

Nyirokér-véna shunt a dermisben

A nyirokércsomókban a nyirokerek és a vénák közötti shunt-ök jelenléte ismert. Kevésbé bizonyított és ezért kétségbe vont a nyirokér-véna shunt létezése a dermisben. Sorozattesztekkel bizonyítottuk ezeknek az érkapcsolatoknak a létezését. Ez a kommunikációs lehetőség időszakosan az egészséges dermisben is létrejöhet, de különösen gyakori akut és krónikus gyulladásos állapotokban. A shunt-ök szerepe nem tisztázott, a dermális mikrocirkulációban a krónikus ödéma viszonyai között a kóros nyomásviszonyok időszakos kiegyenlítődését szolgálhatják.

Angiogenezis

A különböző eredetű krónikus gyulladásokban ismert a nyirokerek burjánzása. Nyiroködémában, mint típusos krónikus dermális gyulladásban, ismert tény, hogy a nyirok- és vérér kezdemények, érbimbók száma megszaporodik (19, 20, 21, 22). Lymphangiomának megfelelő, bőrszínű kicsiny tumorok megjelenése ödémában gyakran megfigyelhető. Nemcsak a nyirokerek válnak tágulttá a billentyű elégtelenség következtében, hanem új nyirokér kezdemények jelenléte szövettanilag igazolható.
Angio-lympangiomákról akkor beszélhetünk, ha az apró tumorok, melyek az ödémás bőrt egyenetlenné teszik, rózsaszín-vöröses festenyzettségú'ek. Szövettanilag ezekben az esetekben igazolható a nyirokerek és a vérerek együttes burjánzása, a gyakori nyirokér-vénás shunt-ök jelenléte, nagy mennyiségű vörös vérsejt gyülemmel a nyirokerek lumenében.
Pseudo-Kaposi féle szarkóma szövettani jellemzője, hogy a dermisben megnövekedett a vér- és nyirokér újra- kezdemények száma, és a szűk érlumeneket orsó alakú sejtek örvénylő kötegei veszik körül. Az extravascularis térben igen nagy számú vörös vérsejt, és a későbbi stádiumban vaspigment található.
Az angiosarcoma szövettani és hisztokémiai vizsgálatával igazolható, hogy vér- és nyirokerek egyaránt részt vesznek a malignus tumor kialakításában. A dermális gyulladás dinamikájának széles körű vizsgálatai lehetővé teszik, hogy krónikus nyiroködémában az angiogén faktorok hatását és a tumor genezisre gyakorolt befolyását vizsgálhassuk.

6. Dermatosderosis

A krónikus nyiroködéma késó'i stádiumában a sejtes elemek száma csökken. A mikroblastok és histiocyták aktivitása csökken, fokozatosan eltűnnek a kötőszövetből. A sejtszegény dermisben elvétve láthatók igen hosszú sejtnyúlvánnyal rendelkező, csillag alakú kötőszöveti sejtek.
A kollagén rostok elrendeződése irreguláris, a kollagén rostok relatív mennyisége más kötőszöveti alkotórészek hátrányára megnövekedett. Az elasztikus rostok eltűntek. A thrombotizált kis vérerek nekrotikus maradványai a hyalin- szerű interfibrilláris masszába ágyazódnak. Elvétve láthatók még vékony falú nyirokűrök.

7. Epidermis

A hám a krónikus ödémában általában megvastagodott, akanthotikus. Papillomatosis esetén a többrétegű hám alatt a megnyúlt papillákban megszaporodott a vér- és nyirokér bimbók száma, és megnőtt a kötőszöveti alapállomány mennyisége. Az epidermis-dermis határon többrétegű a basalis membrán, és a basalis keratinocyták számos sejtnyúlványa miatt csipkeszerű a dermoepidermális junkció vonala. A burjánzó endothelből felszabaduló interleukin-2 befolyásolja a keratinocyták proli feráci óját. Csökkent a tonofila- mentum kötegek és a hámsejtek egészséges kapcsolatait biztosító desmosomák száma. A papilláris dermis krónikus gyulladásának sejtelemei exocytosis révén bejutnak a hámba. Nekrotikus elváltozások az epidermisben ritkán alakulnak ki.

Irodalom

1. Casley-Smith, Jr.: An electronmicroscopie study of injured and abnormally permeable lymphatics. Ann. N. Y. Acad. Sci., 116: 803-830 (1964).
   
   
2. Virágh Sz., Papp M.. TörőI. et ál.: Cutaneous lymphatic capillaries in dextran-induced oedema of the rat. Brit. J. Exp. Path., 47: 563-567 (1966).
   
   
3. Uitto, .J., Lichtenstein, Jr.: Collagen in disease. J. Invest Derm., 66: 71-76 (1976).
   
   
4. Holbrook, K. A., Byers, P. H., Counts, D. F. et ál.: Dermatoparaxis in a Himalayan cat: II. Ultrastructural studies of dermal collagen. J. Invest. Derm., 74: 100-104 (1980).
   
   
5. Daróczy J., Haust, M. D.: Long spacing collagen in dermal disorders. Acta Morph. Acad. Sci. Hung., 27 : 265-271 (1979).
   
   
6. Pfleger, L: Histologie und Histopathologie cutaner Lymphgefasse der unteren Extremitaten. Arch. klin. exp. Dermatol., 221: 23-58 (1964).
   
   
7. Schneicler I., Simon N., Zoltán Ö. T. et al: Veränderungen in der Haut des Halses beim Hunde nacb Unterbindung der Lymphbahnen. Arch. klin. exp. Dermatol. 232: 367-372 (1968).
   
   
8. Ryan, T. J.: The Lymphatics of the Skin, in the Physiology and Pathophysiol. Pathophysiology of the Skin. London, Academic Press, pp. 1755-1780 (1978).
   
   
9. Rusznyák I., FöldiM., Szabó G.: The Melkersson-Rosenthal- Mieschner Syndrome (Cheilitis granulomatosa) in Lymphatics and Lymph circulation. Budapest, Pergamon Press, Akadémiai íüadó, pp. 604-612 (1967).
   
   
10. Casley-Smith, Jr., Clodius, L., Pillér, N. B.: Tissue changes in chronic experimentál lymphedema in dogs. Lympho- logy, 13: 130-141 (1980).
    
    
11. Földi E.: Das Intervallumstadium der Lymphödems - die Bedeutung der extralymphatischen zellularen Plasmaproteinbewaltigunk. Z. Lymphologie, 1: 34-38 (1977).
    
    
12. Leu, H. J: Die Bedeutung des Ödems aus moiphologische Sicht. Ödem, 2: 26-30 (1988).
    
    
13. Daróczy J.: Forms of Lymphoedema, in: The Dermal Lymphatic Capillaries, Berlin-Heidelberg, Springler Verlag, pp. 102-122 (1988).
    
    
14. Daróczy J.: Ultrastructural properties of the Lymphostatic hemangiopathies, in: Nishi, M., Uchino, S., Yabuki, S. (eds.): Progress in Lymphology - XII., Tokio, Excerpta Medicina, pp. 243-246 (1990).
    
    
15. Daróczy J.: The structure and dynamic function of the dermal lymphatic capillaries. Br. J. Dermatol. 109, Suppl. 125: 99-102 (1983).
    
    
16. Daróczy J.: Pathologische Veránderungen der Lymphkapillarwand im Ödem. Ödem, 1: 133-136 (1985).
    
    
17. Daróczy J.: Dermal connective tissue changes in lymphostatic edema. Progress In Lymphology, IX. Edit.: HL Partsch Elsevier Science Publishers, pp. 213-216 (1988).
    
    
18. Solti F., Jellinek H.: Lymphostase und Arteriopathien. Vasomed., 9: 502-505 (1993).
    
    
19. Puliinger, B. D., Florey, H. W.: Proliferation of Lymphatics in inflammation. J. Path. Bact., 45: 157-170 (1937).
    
    
20. Altorfer, J., Clodius, L: Chronic experimentál lymphoedema of the exlremities. Experientia, 32: 823-825 (1976).
    
    
21. Battistini, B., O'Orleans-Juste, P. O., Sirois, P.: Endothelins Circulating plasma levels and presence in other biologic fluids. Lab. Invest., 68: 600-628 (1993).
    
    
22. Huth, F.: Allgemeine Pathologie des Lymphgefässsystems, in Handbuch der Allgemeinen Pathologie, Berlin, Springer Verlag, pp. 534-544 (1972).

Dr. Daróczy Judit

Kun utcai Kórház, Borgyógyászat
1081 Budapest, Kun u. 4.

Érbetegségek: 1995/1. 25-30. oldal