Az elmúlt 10 év lipid kutatásainak közös üzenete az a felismerés, hogy lineáris összefüggés van a coronaria betegség - általában az érbetegség - rizikója és a szérum LDL-cholesterin értéke között. A cholesterin redukciónak ez a klinikai indikációja. A szerző három kérdést tesz fel, és a válaszokat elemzi publikációjában.
1. Mik a célértékek, meddig lehet csökkenteni az LDL-cholesterint? Igen nagy rizikójú populációban optimális LDL-cholesterin célérték 1,3-1,8 mmol/I!
2. Milyen gyógyszerrel, gyógyszer-kombinációval érhetők el az alacsony célértékek? Statin + ezetimibe kombinációval, amely a cholesterin szintézis és cholesterin abszorpció duális gátlásával több mint 50%-os redukciót eredményez!
3. A terápiás eredmény megítélésekor csak az LDL-cholesterint vagy egyéb lipoproteineket is figyelembe kell-e venni? Az Apo B lipoprotein nemcsak LDL-t, hanem VLDL, IDL frakciókat is tartalmaz, így a (HDL-t tartalmazó) Apo A-val együtt az "atherogen rizikó" új, pontosabb mércéje lehet.

Érbetegségek: 2005/3. 95-97. oldal

KULCSSZAVAK

Atherosclerosis, LDL-cholesterin, apolipoprotein

Bevezetés

Az atherosclerosis klinikai kutatásának utolsó tíz esztendeje a statinok sikertörténete. E gyógyszerek számos primér és szekunder prevenciós vizsgálatban bizonyították hatékonyságukat (WOSCOPS-1, AFcaps/Texcaps-2, illetve 4S-3, CARE-4, LIPID-5). A sikertörténet folytatódott a Heart Protection Study-ban (6) is. E vizsgálatok közös üzenete az, hogy lineáris összefüggés bizonyítható a coronariabetegség és a serum LDL-cholesterin értéke között, vagyis arra utalnak, hogy az LDL-cholesterin emelkedése nagyobb, csökkenése pedig kisebb coronariabetegség kockázatot jelent.
A Heart Protection Study mintegy 20.000 fős populációjából 3500 résztvevőnek a nemzetközileg ajánlott és elfogadott LDL-cholesterin célértéknél (ATP III: 2,6, illetve ESC: 2,5 mmol/l) alacsonyabb volt a kiindulási LDL értéke, és az ilyen alacsony rizikójú személyek rizikója is tovább (25%-kal) csökkent, amikor statin kezeléssel redukálták LDL-cholesterin szintjüket (az átlag 1,7 mmol/l lett).

Ez az eredmény több kérdést is felvetett:

1. Meddig lehet és szabad csökkenteni a célértékeket anélkül, hogy ennek káros következménye lenne?
2. Milyen gyógyszerrel, illetve gyógyszerkombinációval érhető el ilyen alacsony LDL célérték?
3. Csak az LDL-cholesterint vagy az egyéb atherogen lipoproteineket is figyelembe kell-e venni a terápiás siker megítélésekor?

Az utolsó hónapokban a fenti kérdésekre a következő válaszok születtek:

1. Igen magas cardiovascularis rizikó (globális érbeteg, 2. típusú cukorbeteg) esetén optionalis LDL-cholesterin célérték: 1,3-l,8 mmol/l (7).
2. Statin + ezetimibe kombinációval 50%-nál nagyobb LDL-cholesterin redukció érhető el, káros mellékhatás nélkül. A statinok a cholesterin szintézist, az ezetimibe a cholesterin felszívódását gátolja, a kettőt együtt a cholesterin metabolizmus dualis gátlásának hívjuk (8).
3. Az Apo B és Apo A I. meghatározása nemcsak az LDL, HDL értéket veszi figyelembe, így az atherogen rizikó új, pontosabb mércéje lehet (9, 10).

Az optimális LDL-cholesterin érték: 1,3-1,8 mmol/l

2002-ben az ATP III. amerikai ajánlás 2,6 mmol/l, 2003-ban az ESC pedig 2,5 mmol/l célértéket fogalmazott meg. Vajon mi indokolja az ennél alacsonyabb értékek elérését? Az egészséges újszülöttek LDL-cholesterin szintje 0,8-1,8 mmol/l között van! A ma is vadászó-gyűjtögető életmódot folytató aboriginalis populációkban az átlagos LDL-érték 1,3-1,9 mmol/l. Az emlősök közül csak az ember (és néhány domesztikált állat) LDL-szintje haladja meg a 2,1 mmol/l-t. 1,3-l,8 mmol/I az a range, amelyhez filogenetikailag adaptálódtunk!

Az atherosclerosissal kapcsolatos regressziós vizsgálatok lineáris összefüggést mutatnak az atherosclerosis progressziója/regressziója, illetve a serum LDL-cholesterin között. A regressziós egyenes alapján 1,8 mmol/l alatt a progresszió megáll!
Lineáris korrelációt mutatnak a klinikai vizsgálatok is az LDL-cholesterin és a klinikai események között. A primér prevenciós vizsgálatokban a regressziós egyenes l,5 mmol/l-nél, a szekunder prevenciós vizsgálatokban pedig 0,8 mmol/l-nél metszi az eseményszámot mutató függőleges tengelyt, azaz ilyen értékeknél csökken nullára a coronaria események száma.
Mai megítélésünk szerint az ilyen alacsony célérték csak az igen nagy cardiovascularis rizikójú (több lokációban érbetegség + 2. típusú diabetes + több rizikófaktor) betegekre vonatkozik, akiknek száma azonban - sajnos - nem kevés. Az ilyen betegek kezelése során sem elégedhetünk meg "látszatkezeléssel", azaz az LDL-cholesterin némi csökkentésével, hiszen a progresszió csak ilyen alacsony célértékek esetén állítható meg!

A cholesterin metabolizmus dualis gátlása

A statinok a májban egy enzim gátlásával (HMG-Co-A) gátolják a cholesterin szintézist. A különböző statinokkal mintegy 30-40%-os LDL-cholesterin csökkenés érhető el, ami nem kevés, hiszen 1% LDL-cholesterin csökkenés 1%-os coronariabetegség risk redukciót jelent öt év alatt.
Ennél nagyobb rizikó csökkenés csak nagyobb statin dózisokkal érhető el. Az ún. "6"-os szabály szerint azonban a dózisok megduplázásával csak szerény, +6%-os további risk redukció produkálható. Miután a dózisok megduplázására maximum háromszor van lehetőség, a dózis növelésével maximum +18% risk redukció érhető el. A baj azonban az, hogy az ilyen nagy dózisú statin kezelés mellett a májenzimek emelkedése és a myopathia veszélye is megnő, a napi gyakorlatban ezért nemigen szoktunk 20-40 mg-os dózis fölé menni. Az esetek jelentős részében azonban ez kevés a célértékek eléréséhez.
A cholesterin felszívódás gátlása a serum LDL-cholesterin csökkentés új lehetősége. Az ezetimibe a vékonybél-bolyhok felszínén lévő strukturális fehérje (Niemann-Pick fehérje) gátlásával akadályozza a táplálék és az ennél két-szer nagyobb volumenű biliaris cholesterin (re)absorptióját. Az érdekesség az, hogy mindeközben az ezetimibe felszívódik (ezetimibe-glucuronid formájában), már 1-2 óra múlva eléri csúcskoncentrációját a vérben, eljut a májba, ahonnan az epével visszakerül a bélbe és itt ismét gátolja a cholesterin absorptiót. Az ezetimibe tehát enterohepaticus körforgása során hosszú ideig (felezési idő 30 óra) hat. A cholesterin absorptio gátlása (ezetimibe monotherapia) önmagában csak 15-20%-os LDL-csökkenést eredményez, mert a felszívódás gátlása a szintézis növekedésével jár. A szintézis és absorptio dualis gátlásával 50%-nál nagyobb LDL-cholesterin csökkenés érhető el! 10 mg ezetimibe és 10 mg statin hatása azonos 80 mg statin effectusával! A nagyobb eredmény nem jár szövődményekkel. Az ezetimibe nem a Cy P450 enzim rendszerben metabolizálódik, ezért a cardiovascularis gyógyszerekkel nincs interakciója. Az igen alacsony célértékek elérésében a statin + ezetimibe kombinációnak nincs igazi klinikai alternatívája!

Apo B és Apo A I. meghatározás

A vérben a különböző lipidek lipoproteinek formájában keringenek. A lipoproteinek fehérjekomponensei az ún. apoproteinek.
Az Apo A I. a májban keletkezik és elsősorban a HDL-cholesterinben található. Ez a revers cholesterin transport fehérje. Az Apo B 100 is a májban képződik, az Apo B 48 pedig a vékonybélben. E két utóbbi a chylomicron alkotórésze, vagyis Apo B fehérjét tartalmaz a VLDL, IDL, LDL és a small dens LDL is. Valamennyi atherogen részecske tehát Apo B fehérjét és valamennyi antiatherogen részecske Apo A I. fehérjét tartalmaz. Az Apo B és Apo A I. meghatározással az atherogenitásról átfogóbb képet kapunk, mintha csak LDL és HDL meghatározás történne.
Az "Apo B /Apo A I. ratio" a cardiovascularis rizikó in¬dikátora - a nagyobb arányszám nagyobb rizikót jelent. Ez az összefüggés az életkor, dohányzás, alkoholfogyasztás, BMI, diabetes és hypertonia szerint illesztett csoportokban is igazolható volt. A MONICA-KORA vizsgálatban az Apo B / Apo A I. ratio erősebb risk faktornak bizonyult, mint az atherogen index (összcholesterin / HDL-cholesterin). Az AMORIS és INTERHEART vizsgálatok eredménye hasonló. A MONICA vizsgálatban az Apo B átlagérték 25-500 mg/dl, az Apo A I.-6 pedig 20-400 mg/dl volt.
Az apoprotein meghatározásának gyakorlati előnyei is vannak. Nem szükséges éhomi vizsgálatot végezni. Számos paraméter meghatározása és arányuk megítélése helyett az Apo B / Apo A I. arány egyetlen viszonyszám, amely az összrizikó - eddigieknél jobb - indikátora. Az Apo B / Apo A I. ratio egészséges populáció szűrésére és betegekben a lipidcsökkentő kezelés megítélésére is alkalmas.

Irodalom

1. Woscops study group: West of Scotland coronary prevention study: implication for clinical practice. Eur. Heart J., 17: 163-164. (1996.)
   
   
2. Downs, J. R., Clearfield, M., Weis, S. et al.: Primary preven tion of acute coronary events with lovastatin in men and wo men with average cholesterol levels. JAMA, 279: 1615 1622. (1998.)
   
   
3. 4S study group: Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease. Lancet, 344: 1383-1389. (1994.) Érbetegségek, XII. évfolyam 3. szám, 2005/3.
   
   
4. Sacks, F. M., Pfeffer, M. A., Moye, L. A. et al.: Rationale and design of a secondary prevention trial of lowering normal plasma cholesterol levels after acute myorcardial infarction. Am. J. Cardiol., 68: 1436-1446. (1991.)
   
   
5. Lipid study group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastanin in patlents with coronary heart dise¬ase and a broad range of initial cholesterol levels. N. Engl. J. Med., 339: 1349-1357. (1998.)
   
   
6. Heart protection Study collaborative group: MRC/BHF heart protection study of cholesterol lowering with simvastatin on 20536 high risk individuals. Lancet, 360: 7-22. (2002.)
   
   
7. Keefe, J. H., Cordain, L., Harris, W. H. et al.: Optimal LDL is 50-70 mg/dl. JACC, 423: 2142-2146. (2004.)
   
   
8. Káli A.: Koleszterin abszorpció, koleszterin szintézis és a kettő együttes gátlása. Kardiológus, 2: 49-54. (2004.)
   
   
9. Romics L.: Zsíranyagcsere-zavarok a mindennapi gyakorlat ban. Golden Book Kiadó, Budapest, 1995., 108. old.
   
   
10. Walldius, G., Jungner I.: Rationale for using apolipoprotein B and apolipoprotein A I. as indicators of cardiac risk and as targets for lipid lowering therapy.

Érbetegségek: 2005/3. 95-97. oldal