A szerzők terhesség alatt, ambulánsan alkalmazott kis molekulatömegű heparin profilaxis, illetve kezelés orán szerzett tapasztalataikról számolnak be. Öt év alatt 42 terhest kezeltek kis molekulatömegű heparinnal (nadroparinnal, illetve dalteparinnal). 17 beteg thrombofiliás volt, 1 szívbillentyű beültetett., 3 térd feletti, 1 eruralis thrombophlebitisben szenvedő. 21 beteg kiterjedt alsó végtagi és/vagy vulva varicusitas, 4 pedig csonttörés okozta immobilizáció miatt igényelt heparin profilaxist, illetve kezelést.. A betegeket a Terhespathológiai és a Thrombosis Szakambulancia együttesen gondozta. Kivizsgálás és az öninjekciázáshoz szükséges edukáció, szükség esetén kórházi kezelés után betegeiket hazabocsátották. A terhesek 42%-a azonban csupán ambuláns gondozást igényelt. Az önijekciózás minden esetben problémamentesen zajlott. A nadroparint testtömegtől és rizikócsoportoktól függően profilaxis céljára 1x0,3 - 2x0,6 ml, kezelés céljára 2x0,6 ml, a dalteparint prevenció céljára 0,2 ml dózisban alkalmazták. A gondozás során rendszeresen ellenőrizték a thrombocyta-számot és Ca dús étrendet javasoltak. 23 terhesség sikeres hüvelyi szüléssel fejeződött be. 19 esetben a szülés szülészeti indikáció alapján császármetszéssel végződött. Egy kivétellel a műtét profilaktikus célú volt.. Thromboembolia recidivát két esetben, vérzéses szövődményt, thrombocytopaeniát magzati fejlődési rendellenességet egyetlen esetben sem észleltek. Az anticoaguláns kezelést a gyermekágyban változó ideig folytatták. Tizedkét esetben a szoptatás ideje alatt Syneumar kezelésre tértek át. Eredményeik alapján a terhesség alatti kis molekulatömegű heparin profilaxis és kezelés ambuláns formája biztonságos és eredményes.

Érbetegségek: 2003/1. 11-16. oldal

KULCSSZAVAK

kis moleklulatömegű heparin kezelés és terhesség, ambuláns kezelés

Bevezetés

Miközben az elmúlt évtized során jelentősen megváltoztak a vénás thromboembolia (mélyvénes thrombosis és pulmonalis embolia) kezelési lehetőségei valamennyi beteg, illetve betegség vonatkozásában. lényegesen gyarapodtak a thromboembolia kialakulásával kapcsolatos elméleti és gyakorlati ismereteink is. Egyre jobban megismertük például az alvadási rendszer terhesség idején kialakuló sajátos változásait, számos új thrombofiliás faktor került felfedezésre (pl. APCR, prothrombin variánsok, majd fény derült e-zek átlag populáció érintő magas előfordulási gyakoriságára is (8, 9). Mindezen ismeretek a prevenciót igénylő betegek számának- jelentős növekedése mellett egy sajátos, új feladat. a terhességi thromboprofilaxis igényét hívták életre.

Rövidítések

APCR (aktivált protein C rezisztencia), PS (protein S), PC (protein C), MTHFR (metilán-tetrahidro-folát reduktáz), AT-III (antithrombin HI), LMWH (kis molekulatömegű heparin). MVT (mélyvénás thrombosis), PE (pulmonalis embolia), Anti-FXa aktivitás (aktivált X.-es faktor elleni aktivitás), OC (oralis anticoncipiens).

Thromboemboliás komplikációk, ideértve a pulmonalis embóliát is, a szülészeti morbiditás és mortalitás leggyakoribb okai. Objektív vizsgálatok a terhesség alatti thromboemboliás szövődmények relatív kockázatát 1/10002000 szülés gyakorisággal adják meg, mely a nem terhes, hasonló életkorúakhoz viszonyítva ötszörös thromboembolia kockázatot jelent és ez a kockázat a gyermekágyi szakban további két-háromszoros emelkedést mutat (1, 4, 9, 11, 14, 1S, 1b). A terhesség alatti thrombosis készség növekedésének oka összetett. A vénák terhesség alatti fokozott tágulata, thromboplasztikus anyagok nagy mennyiségű kiáramlása a deciduából és a tágult kismellencei vénákban kialakuló hirtelen vérnyomáscsökkenés, valamint a szülés során történő akut vérvesztés egyaránt thrombosis hajlamot növelő folyamatok. Élettani terhesség folyamán a koagulációs és a fibrinolitikus rendszer is egyaránt a koaguláció irányába tolódik el. Ezek a változások élettaniak és fontosak, mert a szülési vérvesztés csökkentésére irányulnak, de ugyanakkor növelik a thromboemboliás komplikációk kockázatát is (I. táblázat).

I. táblázat.
Terhességi haemostaseológiai változások.

A terhesség tehát önmagában is enyhe thrombosis hajlammal járó állapot, amely egyéb thromboemboliás hajlamosító tényezővel vagy rizikófaktorral kombinálódva, az adott egyéren thromboemboliás eseményhez vezethet. A thromboembolia megelőzésére és a terhesség idején kialakult phlebothrombosis és/vagy tüdőembólia kezelésére a terhesség teljes időszakában egyre gyakrabban használunk alacsony molekulatömegű (LMWH), frakcionált heparinokat, a hagyományos frakcionálatlan heparinok helyett, az előbbiek külföldi és hazai szakirodalomban megerősített előnyös tulajdonságai, illetve a használatuk során nyert kedvező tapasztalatok alapján (2. 3. 5, 6. 7. 10. 11. 12.13. 14. 1b).
Az elmlílt öt év során 42 terhesnél alkalmaztunk frakcionált heparin készítményeket thromboprofilaxis és kezelés céljából. Jelen közleményünkben ezidő alatt szerzett tapasztalatainkról számolunk be.

Betegek és a gondozás, kezelés módszere

A thromboembolia szempontjából fokozott kockázatú terhesek számára 1997. január elsejétől biztosítottunk gondozási lehetőséget kórházunkban, a Szülészeti Osztály Terhespathológiai Ambulanciájának és az 1. számú Belgyógyászati Osztály Thrombosis Szakambulanciájának együttműködésével. Az eltelt öt év alatt, azaz 1997, január 01. és 2002, január 31. között 42 terhesnél láttuk indokoltnak megelőzés vagy kezelés céljából alacsony molekulatömegű heparin adását. Betegeink - állapotuktól függően - ambuláns és/vagy kórházi ellátásban részesültek a gondozás, illetve kezelés során. Anamnézis felvétel, fizikális vizsgálat és szükség esetén speciális képalkotó vizsgálatok (pl. color-doppler) után döntöttünk a thromboemboliás profilaxis vagy kezelés szükségességéről, Thrombofilia gyanúja esetén ez irányú részletes haemostaseológiai és genetikai vizsgálatokat végeztünk a thrombofilia eddig ismert okainak kimutatására. A gondozásba vett terheseknek megtanítottuk az öninjekciózás technikáját és rendszeresen visszarendeltük őket ellenőrző vizsgálatra. Folyamatosan ellenőriztük a thrombocytaszámot,. először a frakcionált heparin adását követő egy hét múlva, majd havonta egy alkalommal. Anti-FXa mérésére nem volt módjuk. Kiegészítő kezelésként minden esetben rugalmas pólyát vagy kompressziós harisnyát; akut thrombophlebitis, illetve phlebothrombosis esetén a szokásos adjuváns kezeléseket, szükség esetén a véna saphena magra ligataráját alkalmaztuk. Vizsgáltuk a szüléskimenetelt, a szülésvezetés módját, a gyermekágy lefolyását. illetve az esetleges anyai és/vagy magzati szövődményeket. Profilaktikus és terápiás antikoaguláns kezeléseket alkalmaztunk. A thromboemboliás kockázat fokozatait és a betegek testtömegét is figyelembe véve megelőzésre első két betegünknél 0.2 ml/nap dalteparint. majd a későbbiekben nadroparint alkalmaztunk 1 x0.3 - 2x0,6 ml/nap dózisokban, subcutan adagolva. Terápiás adagként pedig előírás szerinti, testtömeghez illesztett dózisokat - eseteinkben 2x0,6 m1-t -, naponta kétszer adva.

II. táblázat.
Thromboprofilaxis éslvagy kezelés indikációi.

Eredmények

Az általunk gondozott terheseknél alkalmazott kis molekulatömegű heparin profilaxis és/vagy kezelés indikációit a II. táblázatban foglaltuk össze.
Tizenhét esetben thrombofilia miatt, négy esetben posttraumás (immobolizációs) okok miatt, három esetben a vena saphena magra térd feletti thrombophlebitise, egy esetben cruralis varicophlebitis. egy esetben mitralis műbillentyű viselése, tizenöt esetben kiterjedt alsóvégtagi varicositas (háromnál jelentős vulva varicositas is), egy esetben csak kifejezett vulva varicositas miatt alkalmaztunk LMW heparint a terhesség során. Egy terhes a VSM ascendáló jellegű, a comb felső harmadára kiterjedő thrombophlebitise miatt, ligeturát követően került gondozásunkba. Három thrombofiliás betegünknél egyúttal kiterjedt kétoldali alsóvégtagi varicositas, további egynél hat évvel korábbi jobb oldali iliofemoralis phlebothrombosist követő krónikus vénás elégtelenség is fennállt.
A thrombofilia négy esetben APCR (heterozygota Leiden mutáció). hét esetben a PS csökkenés (60 % alatti érték), két esetben az előző kettő kombinációja, amelyhez a második esetben még az MTHFR heterozygota állapot is társult. egy esetben APCR lapus anticoagulanssal való társulása, egy esetben pedig AT-III hiány következménye volt. A thrombofiliás csoportba soroltuk azt az egy terhest is, akinél ugyan mai módszereinkkel nem tudtunk thrombofiliát igazolni, de az előzmények alapján - III. generációs anticoncipiens tbl, szedése mellett kialakult iliofemoralis MVT - esetleg eddig fel nem ismert típusú thrombofilia lehetősége nem zárható ki (9). Alvadási státuszának vizsgálata során egyéb paraméterekben eltérést nem találtunk. Az észlelt három mélyvénás thrombosis thromhofiliás betegen jött létre, Egyiküket már jelen terhessége előtt 10 hónappal is kezeltük, anticoncipiens tabletta szedése mellett kialakult jobb oldali iliofemoralis thrombosis miatt, amely után a javasolt Syncumar prevenciót terhessége 11. hetéig alkalmazta. Az ekkor diagnosztizált graviditás miatt 2x0,3 ml Fraxiparin adására tértek át, de ennek ellenére terhessége 28. hetében - ekkor került ismét gondozásunkha - mélyvénás thrombosis alakult ki az azonos oldali végtagon. A folyamat rekanalizálódása teljes dózisú, testsúlyhoz számítva 2x0,6 ml Fraxiparin hatására megkezdődött, majd ezen adagolást folytatva a terhesség további szakaszában thrombosis nem ismétlődött. Mind a szülés, mind a gyermekágyi szak szövődménymentesen zajlott. Fentiek hátterében APCR-t okozó Leiden mutáció heterozygota formája igazolódott. Második betegünknél a terhesség 26. hetében kialakult mélyvénás thrombosist a későbbi vizsgálatokkal kimutatott PS csökkenéssel magyarázzuk. Frakcionált heparin terápiás dózisát szülésig adagolva recidív thrombosis itt sem fordult elő.
Egy harmadik terhesnél pedig anamnesztikus mélyvénás thrombosis szerepelt a jobb oldali végtagon terhességeit megelőzően. Első terhességének 16. hetétől folytatott 1x0,3 ml LMW heparin mellett a v, poplitea magasságában recidív thrombosis alakult ki a 28. héten. "Emelt dózisú prevenciót" folytatva, azaz testsúlyhoz számított, terápiás adagú frakcionált heparint adva a továbbiakban, thrombosis recidívát nem tapasztaltunk. Ugyanezen beteg második, tervezett terhességénél 1x0,6 ml nadroparint adtunk a 10. héten, majd ezt terápiás dózisra emeltük, azaz megdupláztuk a terhesség félidejétől, s így thrombosist a terhesség során nem észleltünk, A terhes thronlbofiliásnak bizonyult, amelynek hátterében APOR-t (Leiden, heterozygota) és alacsony PS szintet találtunk.
A profilaxis, illetve kezelés átlagos időtartama 66 (8-204) nap volt. Kórházi felvétel kezdetben nemcsak terhespathoiógiai okokból, illetve thrombophlebitis és mélyvénás thrombosis kezelésének céljából történt, hanem edukáció érdekében is. Betegeink azonban olyan gyorsan és könnyen elsajátították az injekciózás technikáját, hogy az első öt beteggel nyert kedvező tapasztalatok után, ha egyéb okok miatt nem vált szükségessé a kórházi felvétel, az edukációt is ambulánsan végeztük. A kórházi tartózkodás időtartama, átlagosan 8.6 (2-31) nap. tehát elsősorban terhespathológiai okokkal, ritkábban MVT kezelésével volt összefüggésben. Tizennyolc beteget, azaz a gondozottak csaknem felét (42%) csupán járóbetegként kezeltük (III. táblázat).

III. táblázat.
A gondozás további jellemzői.

IV. táblázat.
LMW heparin terápia lehetséges szövődményei.

A negyvenkét betegből huszonhárom spontán szült, tizenkilenc esetben császármetszést végeztünk, közülük tizennyolcnál a mütét elektív célú volt. Sectio caesarea indikációját minden esetben az LMWH kezeléstől független szülészeti okok képezték. Anyai részről frakcionált heparin adás mellett szövődményként elsősorban vérzés, thrombocytopenia és osteoporosis lehetősége ,jön szóba (8, 9). Mivel a frakcionált heparin nem jut át a placentán, magzati ártalom gyógyszerhatás révén nem fordulhat elő (IV. táblázat).
Gondozott betegeink között a frakcionált heparin kezeléssel összefüggésbe hozható anyai, vagy magzati szövődményt, egy esetben sem észleltünk. A terhesek thrombocyta száma minden esetben referencia tartományon belüli volt. A szülést, illetve császármetszést kísérő vérzést egy esetben sem minősítette a szülést vezető orvos a heparinnal nem kezelt terheseknél intenzívebbnek, illetve kiterjedtebbnek. Vérzéssel összefüggő szövődmény nem volt. Annak ellenére, hogy frakcionált heparin kezelés mellett az előzőek értelmében magzati ártalom nem várható, jelentősége miatt hangsúlyozzuk, hogy gondozott betegeink újszülöttjeiné1 sem fejlődési rendellenességet, sem vérzéses vagy egyéb szövődményt nem észleltünk. Egy újszülöttnél leírt kis kiterjedésű kamrai sövény defektus esetében a kóroki kapcsolatot kizártnak tartjuk, mivel a mater LMWH kezelése a 29. terhességi héten, tehát a szívfejlődést meghatározó periódusnál lényegesen később kezdődött. A csecsemőt gondozó gyermek-kardiológustól nyert információk szerint a defektus az első hónapokban spontán záródott. A gyermek egészséges, fejlődése zavartalan. Osteoporosis előfordulását nem vizsgáltuk. Irodalmi adatokból azonban ismert, hogy a frakcionált heparinok esetében osteoporosis is lényegesen ritkábban fordul elő, mint natrium-heparin adásakor.
Szülést követően mindazoknál a terheseknél (21 fő), akik előzményeik alapján nem igényeltek tartós anticoagulans kezelést (pl. varicositas cruris, thrombofilia, előzetes MVT és/vagy PE nélkül) a kórházi tartózkodás alatt vagy az azt követő 2-3 héten belül - az elváltozás súlyosságától függően - fokozatos dózis redukcióval befejeztük az LMWH prevenciót. Tizenhét betegné1 a gyermekágyi szak fokozott thromboembolia kockázata miatt (pl. thrombofilia, mitralis műbillentyű viselése, recidiv MVT az előzményben) az antikoagulálást a teljes gyermekágyi szakban is folytattuk. Közülük tizenkettőnél a szoptatás ideje alatt Syncumar kezelésre tértünk át, négy betegnél frakcionált heparint adtunk. Előbbiek közül négy olyan esetben, ahol a thromboemboliára hajlamosító tényező vagy tényezők állandósultak - pl. AT-III hiány állapot, mitralis műbillentyű jelenléte - a tartós acenocumarol prevenciót természetesen a gyermekágyi szak után is folytattuk. A két, terhesség idején kialakult MVT után azonban csak annyi ideig, amely a nem terhes, mélyvénás thrombosison átesett betegek esetében is ajánlott, az MVT helyétől és kiterjedésétől fiiggően (10). Nyolc esetben a gyermekágyi szak lezajlása után a prevenciót már nem tartottuk indokoltnak. A négy trauma kapcsán alkalmazott thromboprofilaxis, minden esetben még szülés előtt. a traumás történés gyógyulása után befejezhető volt. Mindezek mellett valamennyi terhesnek II. fokozatú kompressziós harisnya viselését javasoltuk a terhesség során, illetve a gyermekágyi szakban, varicositas esetén a későbbiekben is.

Megbeszélés

Thrombosis megelőzése, illetve kezelése a terhesség bármely időszaká ban szükségessé válhat. Kumarin származékok adása az irodalmi adatok többsége alapján ma már a terhesség egyetlen szakaszában sem ajánlott (3). Kivételt képeznek a műbillentyűt viselő terhesek, akiknél kardiológusok egy csoportja a középső trimeszterben kumarin adását tartja biztonságosabbnak intrakardiális thrombusképződés elkerülésére. A kérdés ma sem tekinthető lezártnak (9, 10). Terhesek esetében mind a primer, mind a szekunder profilaxis általában több hetes gyógyszeradást jelent. Hosszú távú kezelésre pedig LMW heparinok kevésbé szoros laboratóriumi ellenőrzési igényük és számos előnyös hatásuk alapján kedvezőbbnek tűnnek a frakcionálatlan heparinoknál (V. táblázat).

V, táblázat.
Miért előnyös terhesség alatt az alacsony molekulatömegű heparin kezelés?

VI. táblázat.
Mikor szükséges terhesség alatt profilaktikus és/vagy terápiás antikoagulációs kezelés?

A hazai szakirodalomban Boda és rntsai. (2. 3), valamint Rákóczi (13) számoltak be LMW heparinok terhes ség idején történt alkalmazásának kedvező tapasztalatairól. A kis molekulatömegű heparin készítmények számos előnyös hatásuk révén ma már csaknem teljesen kiszorítják a nem frakcionált heparin készítményeket a terhesség alatti anticoagulációs kezelési gyakorlatból.
Az anticoagulációs kezelést igénylő terhességi kórképeket a hazai irodalomban Rákóczi (1997) foglalta össze. A VI. táblázatban némi módosítással tüntettük fel azokat a kórképeket, amelyeknél az antithrombotikus kezelés vagy megelőzés szükségessége véleményünk szerint felmerül, illetve indokolt.
Bár a kis molekulatömegű heparinok alkalmazásának előnyeit mára nagy számú terhes kezelésével nyert tapasztalatok bizonyítják, a prevenciót igénylő rizikó kategóriák és a prevenció céljára javasolt LMWH dózisok tekintetében még nem alakult ki egységes álláspont (8, 9). Boda és mtsai. az anti-FXa aktivitás mérése során (2) azt tapasztalták, hogy a terhesség második felében az LMWH mennyiségét a kellő hatékonyság érdekében növelni szükséges. Magunk, hazai és nemzetközi ajánlásokat (8. 10) követve, valamint saját kezdeti tapasztalataink alapján a preventív dózist, minden esetben egyedileg határoztuk meg. figyelembe véve a (bizonyított) veleszületett és szerzett thrombofiliás faktorok jellegét és halmozódását, illetve a prevenció okát, a terhes thromboemboliás anamnézisét, az adott terhességi kort és a terhes testtömegét is. Az időközben e tekintetben egyre gyarapodó ismeretek szintén amellett szólnak, hogy a thromhoemboliás veszélyeztetettségnek a fenti szempontok szerint különböző fokozatok léteznek és az ennek megfelelő szintű prevenció érdekében minimum három rizikócsoport (alacsony, közepes és magas rizikó) megkülönböztetése feltétlenül indokolt. Valamennyi rizikócsoportban azonos ajánlás a II. kompressziós fokozatú harisnya viselése, különböző azonban az LMWH javasolt dózisa és adásának időtartama.
A terhesség során megelőzés céljából kezdetben általánosan javasolt 0,3, illetve 2x0.3 ml nadroparin/nap dózis esetenkénti elégtelenségét két általunk kezelt gravidánál az ezen kezelés ellenére is kialakult phlebothrombosis ténye megrősítette. (Eredmények alcím alatt emutett 1. és 3. eset. kezdeti tapasztalatok.) A harmadik terhesnél korábbi MVT és kombinált thrombofilia (APCR és PS csökkenés), illetve mérsékelt obesitas miatt alkalmazott 1x0,3 nadroparin ellenére a 28. terhességi héten recidív MVT alakult ki. Az első átlagos súlyú terhesnél előzményből ismert iliofemoralis mélyvénás thrombosis és APCR miatt alkalmazott 2x0.3 ml nadroparin ellenére alakult ki recidív MVT a 26. héten. A phlebothrombosis kezelésére ajánlott, ún. "terápiás" adagú nadroparint a megszokott 2-3 hét után is adva, újabb recidiva nem fordult elő, amely véleményünk szerint bizonyítja azt az álláspontot. hogy halmozott veszélyeztető tényezők esetén, illetve a terhesség előrehaladtával szükség lehet a prevenció céljára adott frakcionált heparin dózisának növelésére, adott esetben az egyébként kezelésre ajánlott dózisig is, amelyet ,.emelt dózisú prevenciónak" ne-veztünk. Terápiás adagként az alkalmazási előírásnak megfelelő, testsúlyhoz illesztett dózisú LMWH-t adtunk, naponta két részre osztva.
Thrombofiliában szenvedő tizenhét terhesünk közül csupán háromnál kezdtük a thrombosis megelőzést az első trimeszterben. Praeconcepcionális időszakban gondozott esetünk nem volt. A szülés utáni gyermekágyban alkalmazott profilaxis időtartamára vonatkozóan szintén nincs egységes ajánlás, kivéve azokat az eseteket, ahol MVT és/vagy PE zajlott. A laktáció ideje alatt szabadon alkalmazható Syncumar révén a szülést követő anticoaguláns kezelés időtartama a beteg állapotától, a rizikófaktoroktól függő ideig megnyújtható. A közepes és súlyos rizikó kategóriákban általában a gyermekágy teljes idejére javasolt az anticoaguláns kezelés kiterjesztése (8, 9. 10).
Eredményeink alapján a terhesség alatti kis molekulatömegű heparin profilaxis és kezelés hatásos és biztonságos, ambuláns formában is jól alkalmazható, egyúttal költségkímélő és a beteg számára jobb életminőséget biztosít.

Köszönetnyilvánítás

Köszönetet mondunk Melegh Béla tanár úrnak és munkatársainak a Pécsi Tudományegyetem Orvosi Genetikai Intézetében végzett molekuláris biológiai vizsgálatokért, amelyekkel munkánkat segítették.

Irodalom

1. Bergvist, D. U., Hedner: Pregnancy and venous thrombo-embolism. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 62: 449-4.53 (1983).
   
   
2. Boda Z., László P., Rejtő L. és munkakatár saik: Thrombembolia profilaxis kis mole kulatömegű heparin alkalmazásával thromboflliás terhesekben. Orv. Hetil. 137: 183-185 (1996).
   
   
3. Boda Z., László P., Pfliegler Gy. és munkatársaik:: Thrombofilia, anticoaguláns terápia és terhesség. Orv. Hetil. 139: 31123116 (1998).
   
   
4. Doszpod J., S'as G.: A thrombosishajlam jelentősége a szülészen és nőgyógyászati gyakorlatban. Magyar Nőorv. Lapja 59: 347-351 (1996).
   
   
5. Hirch, J.. Crowther, M.: Low molecular weight heparin for the out-of hospital treatment of venous thrombosis: ranonale and clinival results. Thromb. Haemost. 78: 689-692 (1997).
   
   
6. Hull, R. D., Reskob, G. E., Pinco, G. F. et al.: Subcutaneous low molecular weight heparin compared with continuous intravenous heparin in the treatment of proximal vein thrombosis. N. Eng. J. Med. 326: 975-982 (1992).
   
   
7. Lensing, A. W., Martin, H. P., Davidson, B, L., Hirsh, J.: Treatment of deep venous thrombosis with low molecular weight heparins. A meta-analysis. Arch. Intern. Med. 155: 601-607 (1995).
   
   
8. Lindhoff Last, E., Sohn, Ch,, Ehrly, A. M.. Bau-ersachs, R. M.: Aktuelles Manage ment der Thromboembolie in .Schwangerschaft und Wochenbett. Zentralblatt für Gynecologie 122: 4-17 (2000).
   
   
9. Lockwood, C. J.: Inher~ted Thrombophilias in Pregnant Patients: Detection and Treatment Pradigm. Obstet. Gynecology 99: 333-341 (2002).
   
   
10. Magyar konszenzus nyilatkozat: A throm boembóliák megelőzése és kezelése. (2001).
    
    
11. Melissari, E., Park:er. C. J, Wilson, N. V. et al.: Use of low molecular weight heparin in pregnancy. Thromb. Haeanost. 68: 652-656 (1992).
    
    
12. Prandoni, .P., Lensing, A. W. A., Büller, H. R. et al.: Compar~son of subcutaneous low molecular weight heparin with intravenous standard heparin in the treatment of proximal-vein thrombosis. N. Eng. J. Med. 339: 441-445 (1992).
    
    
13. Rákóczi J.: Vénás thromboembólia kezelése a terhesség alatt. Gyógyszereink 47: 63-69, (1997).
    
    
14. The European Fraxiparin Study (EFS ) Group: Comparison of a low molecular weight heparin and unfractionated heparin for the prevennon of deep vein thrombosis in patients undergoing abdominal surgery. Br. J. Surfi. 75: 1058-1063 (1988).
    
    
15. Toglia, M. R., Weg, J. G.: Venous theromboembolism during pregnancy. N. Eng. J. Med. 335: 108-114 (1996).
    
    
16. Toglia, M. R., Weg, J. G.: Venous theromboembolism during pregnancy. N. Eng. J. Med. 335: 108-114 (1996).

Dr. Riba Mária

Vas Megyei Markusowsky Kórház
Szombathely, Markusowsky u.. 3.

Érbetegségek: 2003/1. 11-16. oldal