A szerző egy új gyógyszert mutat be. Az ezetimibe megváltoztatja eddigi 1ehetőségeinket, ugyanis e gyógyszer szelektív koleszterin abszorpció gátló, vagyis a bélnyálkahártya, azaz az enterocyták szintjén gátolja a koleszterin felszívódását. Így kevesebb koleszterin jut a májba - ha a májba kevesebb koleszterin jut, akkor reaktíve megnő a máj koleszterin szintézise. Logikus kombináció az ezetimibe és a statin együtt adása, hiszen így a szelektív koleszterin abszorbció gátló csökkenti a táplálékkal bejutó koleszterin és a biliaris koleszterin felszívódását, a statin pedig redukálja a máj koleszterin produkcióját. A koleszterin metabolizmus exogén és endrogén útjának együttes blokkolásával (dualis gátlásával) minden eddiginél nagyobb koleszterin redukció érhető el.

Érbetegségek: 2003/4. 99-101. oldal

KULCSSZAVAK

ezetimibe, koleszterin, terápia, statin

A cardiovascularis betegségek világszerte egyre növekvő szerepet játszanak a morbiditási és mortalitási statisztikákban. 1990 és 2020 között várhatóan 28,4%-ról 33,7%-ra nő a cardiovascularis halálozás az összhalálozáson belül (1 ). Ez azt jelenti, hogy az "elveszett életévek" tekintetében a negyedik helyről az első helyre, míg az "idő előtti halálozás" tekintetében az ötödikről az első helyre kerültek a cardiovascularis betegségek.
Jelenleg az USA-ban a mortalitas fő tényezőjét a szívbetegségek alkotják (31,4%), a cerebrovascularis betegségek további 6,9%-ot jelentenek, vagyis az összhalálozás 38,3%-áért a két betegség felelős (2). Európában a 45 év feletti férfiak és 65 év feletti nők mortalitásának fő oka a coronaria betegség (3).
Számos korábbi vizsgálat - Framingham Heart Study (4), MRFIT (5), PROCAM (6), Pooling Project (7) - ugyanakkor azt bizonyította, hogy összefüggés van a serum koleszterin és a coronaria betegségek között: exponenciálisan nő a coronaria betegség előfordulása, ha nő a serum cholesterin. Fordítva is igaz, a serum cholesterin csökkentésével a cardiovascularis események száma csökken! Az egészséges populáció, azaz a primaer prevenció tekintetében ezt a WOSCOPS (8), AFCAPS/TexCAPS (9), LRC (10) vizsgálatok, míg a secundaer prevenció során a 4S (11), CARE (12) és LIPID (13) vizsgálatok bizonyították.
Az utolsó 10 évben a gyógyszeres koleszterin redukció főszereplői a statinok lettek. Azok a gyógyszerek, melyek a májban gátolják a koleszterin szintézist egy enzim - a HMG Co-A reductase - gátlásával (1. ábra).

1. ábra.
Koleszterin bioszintézis.

Az általuk elért koleszterin redukció mintegy 30-40%, és a különböző fenti multicentrikus, randomizált vizsgálatokban is ilyen nagyságrendű cardiovascularis eseményszám redukció volt kimutatható. Sőt, az alkalmazott statin dózisának emelésével az eredmény javítható: a dózis megduplázásával további 6%-kal csökkenthető a serum LDL-koleszterin értéke. A realitás persze az, hogy a legalacsonyabb dózisból (ez rendszerint 10 mg/die) kiindulva maximum 80 mg-ig emelhetjük a dózist, vagyis a dózisok megduplázására háromszor van lehetőség, ez pedig maximum 18% továhbi koleszterin csökkenéssel járhat. ("hatos szabály", 14). A nagy dózisú statin kezelést az amerikai ajánlás (ATP III, 15) is említi, hiszen a high risk betegek LDL-cholesterin célértéke (2,6 mmol/l), vagyis a célérték elérése ezt indokolttá is teheti. A nagyobb dózisok alkalmazásával megnő azonban a mellékhatások száma - transaminase emelkedést, myopathiát észlelhetünk, és a casuisticai értékű rabdomyolysis félelme is előtérbe kerülhet. A statin monotherapia a hyperlipidaemia kezelésének napi gyakorlata, az igen nagy dózisú statin monoterápia azonban veszélyekkel is járhat. Az eddigi kombinációs terápia (statin + fibrat, vagy egyéb kolmbináció) sem veszélytelen, főleg a toxikus hatások jelentkezése miatt, miközben nem számíthatunk additív terápiás hatásra.
Egy új gyógyszer, az ezetimibe megváltoztatja eddigi lehetőségeinket. E gyógyszer szelektív koleszterin abszorpció gátló, vagyis a bélnyálkahártya, az enterocyták szintjén gátolja a koleszterin felszívódását (16). Kevesebb koleszterin jut így a májba, ez pedig az LDL-receptorok expressziója révén tovább csökkenti a serum LDL-koleszterin-szintet.
Igaz, ha a májba kevesebb koleszterin jut, akkor reaktíve megnő a máj koleszterin szintézise. Logikus kombináció az ezetimibe és a statin együtt adása, hiszen így a szelektív koleszterin abszorpció gátló csökkenti a táplálékkal bejutó koleszterin és a biliaris koleszterin felszívódását, a statin pedig redukálja a máj koleszterin produkcióját. A koleszterin metabolizmus exogén és endogén útjának együttes blokkolásával (dualis gátlásával) minden eddiginél nagyobb koleszterin redukció érhető el (17) (2. ábra).

2 ábra.
A koleszterin metabolismusa.

10 mg ezetimibe monoterápiával 12 hét alatt csak 18,5% LDL koleszterin redukció érhető el (a relatíve kis redukció oka a máj koleszterin szintézisének reaktív növekedése), 10 mg ezetimibe és 10 mg simvastatin kombinációjával ugyanakkor 51,9%. Ez az eredmény a "hatos szabály" figyelembevételével csak 80 mg simvastatinnal lenne elérhető (18). Az ezetimibe monoterápia a serum triglicerid szintet kb. 5%-kal csökkenti, a HDL-koleszterin szintet mintegy 3,5%kal növeli (19).
A modern prevenciós medicina nem általában a rizikófaktorok redukciójáról beszél, hanem konkrét célértékeket fogalmaz meg. A célértékek szigorodnak a nagy rizikójú populációban. Nagy rizikójú beteg minden coronaria beteg (vagy bármely egyéb atherosclerosisban szenvedő beteg), több mint 3 rizikófaktorral rendelkező személy, de az egyetlen rizikófaktorral rendelkező is, ha annak értéke extrém magas, például serem összkoleszterin értéke több mint 8, LDL-koleszterin értéke több mint 6 mmol/l és nagy rizikójú a NIDDM-ban szenvedő is. Az LDL-koleszterin célérték a high risk csoportban 2,6 mmol/l. Könnyen belátható, hogy az új gyógyszer révén, az ezetimibe és simvastatin kombinációs terápiával, azaz a koleszterin anyagcsere dualis gátlásával mindez könnyebben realizálható.

Irodalom

1. Hennekens, C. H.: Clinical and research challenges fin risk fac- tors tor cardiovascular disease. Eur. Heart J. 2000. 21. 1917-1921
   
   
2. Murray, C. J. L., Lopez, A. D.: The global burden of disease. Cambridge, M. A.: Harvard School of Public Health, 1996.
   
   
3. Prevention of coronary heart disease fin clinical practice. Recommendations of the second joint task force of European and other societies on coronary Prevention. Eur. Heart J. 1998. 19. 14341503.
   
   
4. Anderson, K. M., Castellil, W. P., Levy, D.: Cholesterol and mortality: 30 years of follow-upform Framingham Study. JAMA 1987.257.2176-2180.
   
   
5. MRFIT Research Group: Multiple Risk Fartor Intervention Trial. Risk fartors change and mortality results. JAMA 1982. 248. 1465-1477.
   
   
6. Assmann, G., Sclulte, H.: The Prospective Cardiovascular Munster Study: prevalence and prognostic significance of hyperlipidemia fin men with systemic hypertension. Amer. J. Cardiol. 1987.59, 9-17.
   
   
7. The Pooling Project Research Group. Relation of blood pressure, serem cholesterol, smoking habit, relatíve weight and ECG abnormalities to incidence of major coronary events. Final report of the Pooling project. J. Chronic Dis. 1987.231.201-206.
   
   
8. WOSCOP Study group: West of Scotland Coronary Prevention Study. Identitication of high risk groups and comparison with other cardiovascular intervention trials. Lancet, 1996. 348. 1339-1342.
   
   
9. Downs, J. R., Clear field, M., Weis, S. et al.: Primary Prevention of acute coronary events with lovastatin fin men and women, with average cholesterol levek: results of AFCAPS/TexCAPS. JAMA 1998. 279. 1615-1622.
   
   
10. The Lipid Research Clinic Program Investigators. The LRC Coronary Prevention trial results. Reduction fin incidence of coronary artery disease. JAMA 1984. 251.351-364.
    
    
11. 11/4S Study Group: Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary artery disease. The Lancet, 1994.344. 1383-1389.
    
    
12. Plehn, J. F., Davis, B. R., Sacks, F. M., et al.: Reduction of stroke incidence after myocardial infarction with pravastatin. The CARE study. Circ. 1999. 99. 216-223.
    
    
13. The LIPID Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin fin patients with coronary artery heart disease and a broad range of initial cholesteroi levek. N. Engl. J. Med. 1998.339. 1349-1357.
    
    
14. Leitersdorf, E.: Cholesterol absorption inhibition: filling an unmet need fin lipid lowering management. Eur. Heart J., 2001. 3. Suppl. E 17-23.
    
    
15. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol fin Adults. Executive summary of 3. report of NCEP. Adutt Treatment Panellll. JAMA 2001.285.24862497.
    
    
16. Catapano , A. L.: Ezetimibe: a selective inhibitor of cholesterol absorption. Eur. Heart J. 2001.3. (Suppl. E) 6-10.
    
    
17. Shepherd, J.: The role of the exogenous pathway fin hypercholesterolaemia. Eur. Heart J. 2001.3. (Suppl. E) 2-5.
    
    
18. Balalntyne, C. M.: Ezetimibe: efficacy and safety fin clinical trials. Eur. Heart J. 2002.4. (Suppl. J.) 9-18.
    
    
19. Stein, E.: Results of phase I/II clinical trials with ezetimibe, a novel selective cholesterol absorption inhibitor. Eur. Heart J. 2001. 3. (Suppl. E) 11-16.
    
    
20. DeBacker, G., Abrsioni, E., Borch-Johnsen, K. et al. (representatives of 8 societies and by invited experts): Third Joint Task Force of European and other Societies on Cardiovascular Disease Prevention fin Clinical Practice: European guidelines on cardiovascular disease Prevention fin clinical practice. Eur. Heart J. 2003.24. 1601-1610.

Dr. Káli András

Szent János Kórház, Kardiológiai Szakrendelés
1125 Budapest, Diósárok u.1-3.

Érbetegségek: 2003/4. 99-101. oldal