Jelen munka a World Health Organization Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (WHO-PBDAY) tanulmány keretében készült. Célunk a fiatalkori érelmeszesedés tanulmányozása volt. Módszerek: 15-34 éves, Budapesten elhunyt egyéneket (n=103) boncoltunk. A PBDAY vizsgálat részeként 111 hasonló boncolást végeztek az alábbi városokban: Havanna (Kuba), Heidelberg (Németország), Mexikóváros (Mexikó), Peradeniya (Sri Lanka). A bal elülső leszálló (BEL) koszorús artériából és mellkasi, illetve hasi aortából vettünk mintákat, amelyeket szövettani feldolgozás után fénymikroszkóppal vizsgáltunk. Az intima/media (I/M) hányadost és az atheromatosus intima elváltozások (preatheroma, atheroma, meszes és fibrotikus atheroma) gyakoriságát határoztuk meg. Eredmények: magas I/M hányados a BEL koszorúérben, az atheromatosus léziók a BEL koszorúérben és a hasi aortában voltak jellemzők. Az I/M hányados és az atheromatosus léziók gyakorisága minden érben nőtt az életkorral. Férfiakban az érelmeszesedés, különösen a koszorúérben, súlyosabb volt, mint nőkben. Azokban az országokban, beleértve Magyarországot is, amelyekben a szív- és érrendszeri halálozás magas, súlyosabb elváltozásokat találtunk; az egyes országok közötti különbségek azonban nem voltak szignifikánsak. A budapesti népességben a magas vérnyomás megléte a mellkasi aorta, míg a dohányzás a hasi aorta atheroscleroticus elváltozásaival mutatott összefüggést. Következtetések: a különböző országokból származó fiatalokban nagy számban kimutathatók atheroscleroticus elváltozások. A fiatalkori érelmeszesedés és a magas vérnyomás, illetve a dohányzás közötti összefüggések azt mutatják, hogy a rizikófaktorok igen korai ellenőrzésével további jelentős eredményeket lehetne elérni a szív- és érrendszeri betegségek megelőzésében.

A közlemény az 1997. évi Keszthelyi Angiológiai Napokon elnyerte a Magyar Angiológiai és Érsebészeti Társaság III. díját.

Érbetegségek: 1998/1. 7-12. oldal

KULCSSZAVAK

atherosclerosis, fiatal életkor, aorta, coronaria

Bevezetés

A középkorú és idős betegekben kialakuló szívizomelhalás vagy alsó végtagi iszkémia az érelmeszesedésnek csak a legvégső szakaszát jelentik. Az atheroscleroticus plakk bevérzése vagy vérrögösödése miatt kialakuló tüneteket a plakk évtizedekig tartó formálódása előzi meg. A koreai háborúban elesett katonák kórboncolásának eredményei hívták fel először a közvélemény figyelmét arra, hogy az érelmeszesedés már a fiatal felnőtt korosztályban is jelen van, és esetenként igen előrehaladott formákban mutatkozik meg. Az azóta elvégzett több száz egyénre kiterjedő részletes vizsgálatok is megerősítették, hogy az érelmeszesedés fiatal felnőtt-, sőt már serdülőkorban elkezdődik (1, 2, 3, 4). Máig sem tisztázott azonban teljes mértékben, hogy a fiatalkori érelmeszesedés súlyossága milyen összefüggésben van a későbbi, tünetekkel járó érelváltozásokkal. A fiatalkori érelmeszesedés különböző rizikófaktorokkal való kapcsolata sem teljes egészében föltárt még.
Jelen vizsgálatok célja az volt, hogy különböző szív- és érrendszeri halálozási mutatókkal rendelkező országokból származó elhunytakban összehasonlítsuk a fiatalkori érelmeszesedés mértékét. Ezzel összefüggésben célunk volt az is, hogy tudósítsunk a fiatalkori érelmeszesedés hazai helyzetéről. Vizsgálatunk kiterjedt az egyes rizikófaktorok és a fiatalkori érelmeszesedés összefüggéseinek feltárására is.

I. táblázat.
Az esetek megoszlása az egyes központok, nemek és korcsoportok között.

Módszerek

15-34 éves, Budapesten elhunyt egyének (n=103) kórboncolását végeztük el a halál beálltát követő 24 órán belül. A WHO-PBDAY (World Health Organization Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth) vizsgálat részeként 111 hasonló boncolást végeztek az alábbi városokban: Havanna (Kuba), Heidelberg (Németország), Mexikóváros (Mexikó), Peradeniya (Sri Lanka). Az elhunytak korát (15-24 éves és 25-34 éves korcsoport) és nemét az egyes központokban az I. táblázat mutatja. Ha lehetséges volt, a hozzátartozók kikérdezésével a vérnyomással (magas vérnyomás: 140/90 Hgmm fölött) és a dohányzással (dohányzó-nem dohányzó) kapcsolatban is adatokat gyűjtöttünk. A bal elülső leszálló (BEL) koszorús artériából az ere- désnél 5 mm-es szakaszt vágtunk ki. A mellkasi aortából a 6. és 7. bordaközti artériák közötti, a hasi aortából a 4. és 5. ágyéki artériák közötti szakaszokból vágtunk ki 5 mm hosszú, a körfogat felével megegyező szélességű mintákat (1. ábra).

1. ábra.
Hasi aorta egy 27 éves, Budapesten elhunyt férfiből. A felszínt zsíros csík és enyhén előemelkedő atheroscleroticus plakkok borítják.

A kivágott ér részleteket 10%-os pufferolt (pH7) formalinba helyeztük, majd fóliába csomagoltuk és a WHO- PBDAY tanulmány malmöi (Svédország) szövettani központjába küldtük. Az érmintákat paraffinba ágyaztuk és 5 µm-es metszeteket vágtunk. A natív metszeteket azután Budapesten haematoxilin-eozinnal, orceinnel és azánnal festettük meg, és diszkussziós fénymikroszkóp segítségével vizsgáltuk. Az intima/media (I/M) hányadost ocular-micrometerrel határoztuk meg. Az intima elváltozásait az American Heart Association által javasolt csoportbeosztás szerint osztályoztuk (5, 6): l-es típusú lézió / intima vastagodás; Il-es típusú lézió / zsíros csík (fatty streak); ITI-as típusú lézió / preatheroma (kezdődő sejten kívüli zsírlerakódás); IV-es típusú lézió / atheroma; V-ös típusú lézió / atheroma meszesedéssel; VI-os típusú lézió / fibroatheroma. Az elváltozásokból az alábbiak szerint tágabb csoportokat képeztünk: korai léziók (I-II. típus), atheromatosus léziók (III-VI. típus) (2. ábra).

2. ábra.
A korai és atheromatosus léziók jellegzetes típusai az aortában. Intima vastagodas (A), zsíros csík (B), preatheroma (C), atheroma kis fokú meszesedéssel (D). Figyelje meg a zsíros csík és a preatheroma közötti különbséget! Az előbbiben döntően sejten belüli zsírfelhalmozódás látható, míg az utóbbiban megkezdődik a sejten kívüli zsír lerakódása is. Az intima-media határt nyíl jelöli. (Hematoxylin-eosin, nagyítás: A, B, C x 20, D x 10).

Statisztikai eljárások

A különböző erekben mért átlagos I/M hányadost és az atheromatosus léziók gyakoriságát eset szerint párosított mintákban vizsgáltuk a varianciaanalízis (ANOVA) és a Chochran Q-teszt megfelelő formáját alkalmazva. Többszörös összehasonlításokat a Newman-Keuls teszt és a Marascuilo teszt alkalmazásával végeztünk. Az egyes artériákban a földrajzi eredetnek, a korcsoportnak és a nemnek az átlagos I/M hányadosra kifejtett hatását többutas ANOVA (MANOVA) használatával vizsgáltuk. Az atheromatosus léziók gyakoriságát többszörös logisztikus regresszióval elemeztük; a földrajzi eredet, a nem, a korcsoport, a vérnyomás és a dohányzás hatását értelmeztük ebben a statisztikai modellben. Statisztikai szignifikanciát p<0,05 esetén állapítottuk meg.

II. táblázat.
Az atheromatosus léziók gyakorisága különböző artériákban. (BEL = bal elülső leszálló, NS = nem szignifikáns.)

Eredmények

Átlagos intima/inedia hányados

Az összes mintát vizsgálva az átlagos I/M hányados a BEL koszorús artériában (4,79±0,36) nagyobb volt, mint a hasi (0,61±0,05) és mellkasi (0,26±0,02) aortában (p=0,05).
Az átlagos I/M hányadost a földrajzi eredet szerint vizsgálva szigfinikáns különbséget csak a mellkasi aortában találtunk, ahol a Havannában észlelt érték minden más centrumnál nagyobb volt (p=0,05).
A BEL koszorúérben az átlagos I/M hányados férfiakban (5,49 ± 0,48) nagyobb volt, mint nőkben (3,07 ± 0,38) (p<0,04). A mellkasi és hasi aortában azonban a nemek között nem mutatkozott különbség.
A BEL koszorúérben az átlagos I/M hányados a 25-34 éves korcsoportban (5,75 ± 0,53) nagyobb volt, mint a 15- 24 éves korcsoportokban (3,16 ± 0,32) (p<0,02). Az aorta mindkét csoportokban, p<0,03; mellkasi aorta: 0,16 ± 0,01 a fiatalabbaknál, és 0,32 ± 0,03 az idősebbeknél, p<0,002).

III. táblázat.
Az atheromatosus léziók gyakorisága és egyes rizikófaktorok közötti összefüggés különböző artériákban Budapesten. Esetszám: 68. (BEL = bal elülső leszálló, NS = nem szignifikáns.)

Az atheromatosus léziók gyakorisága

Atheromatosus léziók (preatheroma, atheroma, meszes atheroma, fibroatheroma) ritkábban fordultak elő a mellkasi aortában (20%), mint a hasi aortában (30%) és a BEL koszorús érben (31%) (p=0,05).
Az atheromatosus léziók gyakoriságának sorrendje az egyes központok között a következő volt: BEL koszorúér - Havanna > Heidelberg > Budapest > Peradeniya > Mexikóváros; hasi aorta - Budapest = Havanna > Heidelberg > Mexikóváros > Peradeniya; mellkasi aorta - Havanna > Peradeniya > Heidelberg > Mexikóváros > Budapest (II. táblázat). A központok közötti különbségek nem voltak szignifikánsak.
A nemek között az atheromatosus léziók gyakorisága a BEL koszorúérben és a mellkasi aortában különbözött szignifikánsan, a férfiakban nagyobb értéket találtunk (p<0,001 és p<0,015) (II. táblázat).
Az idősebb korcsoportban (25-34 év) az atheromatosus léziók gyakorisága mind a BEL koszorús artériában, mind az aorta hasi és mellkasi szakaszán nagyobb volt, mint a fiatalabb korcsoportokban (15-24 év) (p<0,001) (II. táblázat).
A rizikófaktorokról (magas vérnyomás, dohányzás) adatok megfelelő számban csak a Budapesten elvégzett boncolások egy részénél álltak rendelkezésre (11=68), ezért ebból a szempontból csak ezek az adatok kerültek értékelésre (III. táblázat). A nemek és a korcsoportok közötti különbségeket is figyelembe véve a magas vérnyomás (140/90 Hgmm fölött) jelenléte csak a mellkasi aortában mutatott pozitív összefüggést az atheromatosus léziók gyakoriságával (p<0,027). Hasonlóan vizsgálva, a dohányzásnak az atheromatosus léziók megjelenésére kifejtett hatása csak a hasi aortában volt szignifikáns (p<0,023).

Megbeszélés

A WHO-PBDAY vizsgálat keretéhen elvégzett tanulmány során két kórszövettani jellemző - az átlagos I/M hányados és az atheromatosus (III-VI. típus) léziók gyakorisága - leírásával hasonlítottuk össze a fiatalkori érelmeszesedés súlyosságát eltérő földrajzi eredetű népességekben, különböző' nemekben és korcsoportokban.
A BEL koszorúérben, illetve a hasi és mellkasi aortában az atheroscleroticus elváltozások mértéke alapvetően különbözött. Az átlagos I/M hányados majdnem egy nagyságrenddel nagyobb volt a koszorúerekben, mint az aortában. A korábbi vizsgálatokkal egyezően mi is ritkábban találtunk atheromatosus elváltozásokat a mellkasi aortában, mint a hasi aortában, illetve a BEL koszorúérban (7).
Az atheromatosus léziók gyakoriságát az egyes központokra jellemző, helyi halálozási adatokkal vetettük össze. Mexikóban és Sri Lankában a szív- és érrendszeri halálozás (<3/1000) és a koszorúér betegségekből eredő halálozás (<1,5/1000) mindkét nemben meglehetősen alacsony (8). Ennek megfelelően ezekben a központokban az atheromatosus léziók igen alacsony előfordulási gyakoriságát találtuk. Magyarországon, Németországban és Kubában a szív- és érrendszeri halálozás >3/1000, a koszorúér betegségből eredő halálozás is >1,5/1000 (kivéve a német nőket, akikben ezek az értékek alacsonyabbak) (8). Magyarországon a halandósági értékek kimagaslóan magasak, a sorrendben ezután Kuba, legvégül Németország következik (8). A fiatalkori érelmeszesedés nem tükrözte ezt a sorrendet e három ország között, azonban ebben a három országban az atheromatosus léziók gyakorisága a koszorúerekben és a hasi aortában minden esetben nagyobb volt, mint az alacsony halálozási jellemzőkkel rendelkező Mexikóban és Sri Lankán. A mellkasi aortában az atheromatosus léziók gyakorisága sem követte a halandósági adatok sorrendjét, jelezve azt a tényt, hogy a mellkasi aorta érelmeszesedése nem járul hozzá jelentősen a szív- és érrendszeri halálozáshoz. Érdekes módon az átlagos I/M hányados semmilyen összefüggést nem mutatott a különböző halandósági adatokkal. Ennek valószínűleg az az oka, hogy az átlagos I/M hányados alapján nem lehet különbséget tenni az adaptív és a pathológiás intima vastagodás között. A kórszövettani és a halandósági adatok összehasonlítása kapcsán azonban hangsúlyoznunk kell néhány korlátot. Vizsgálatunk során a mintákat nagyvárosokban elhunytakból gyűjtöttük, ezzel szemben a halálozási adatok az egyes országokat jellemzik. Előfordulhat, hogy az eltérő népesség-összetétel miatt a nagyvárosok halandósági adatai némiképp eltérnek az országos átlagtól. Fontos azt is látni, hogy az oktatás, a változó környezeti, gazdasági és kulturális viszonyok miatt ezekben az országokban a halandósági adatok a következő évtizedekben drámaian megváltozhatnak. Ezért helyesebb lenne, ha a jelen vizsgálat kórszövettani eredményeit a 20-30 év múlva jellemző halálozási adatokkal hasonlítanánk össze, amikor a jelenleg vizsgált fiatal generáció szerencsés túlélői abba a korba jutnak, amikor a szív- és érrendszeri halálozás vezető halálokká válik.
Az érelmeszesedés korral való összefüggése közhelynek számít, ezért nem meglepő, hogy korábban egyesek az érelmeszesedést az öregedés egyik megnyilvánulási formájaként próbálták értelmezni (9). Kiterjedt, kórboncolásokon alapuló vizsgálatok azonban megcáfolták ezt a közvetlen ok-okozati összefüggést, és lényegesen árnyaltabbá tették a képet (9, 10). A zsíros csík (fatty streak) már az első két évtizedben igen gyakori, sőt esetenként már fibrotikus plakkok is előfordultak ilyenkor. A 4-6. életévtized között az érelváltozások exponenciális növekedést mutatnak, és később ez az ütem lelassul (7). A jelen vizsgálatok során azt találtuk, hogy a BEL koszorúérben, a hasi és mellkasi aortában a 15- 34 évig terjedő korosztályban mintegy kétszeresére nő az átlagos I/M hányados és mintegy háromszorosára az atheromatosus léziók előfordulási gyakorisága.
A szív- és érrendszeri megbetegedések gyakorisága és az ebből eredő halálozás férfiakban magasabb, mint a nőkben, ez az összefüggés azonban lényegesen bonyolultabb, mint az, amit az öregedés kapcsán láttunk. A nem komplikált fibrotikus plakkok gyakorisága a hasi aortában, például nem különbözik a nemek között 10-99 év között (10). Igaz, a hasi aorta komplikált léziói gyakrabban fordulnak elő a 40 év fölötti férfiakban, mint a megfelelő korú nőkben (10). A BEL koszorúérben mind a fibrotikus plakkok, mind a komplikált plakkok gyakoribbak a 40-69 éves férfiakban. Meglepő az is, hogy a meszes léziók a 7-9. életévtizedben a nőkben gyakoribbak (7, 9). A jelen vizsgálatok során a 15-34 éves korosztályban a nemek között szignifikáns különbséget találtunk a BEL koszorúérben mind az átlagos I/M hányadosban, mind az atheromatosus léziók gyakoriságában; mindkettő a férfiakban volt magasabb. A mellkasi aortában csak az atheromatosus léziók gyakorisága volt nagyobb a férfiakban, a hasi aortában pedig nem találtunk szignifikáns különbséget a nemek között.
Korábbi vizsgálatok megerősítették, hogy a magas vérnyomás a 40-89 éves korosztályban felgyorsítja az aortában az atheroscleroticus léziók (kivéve a zsíros csík) kialakulását (9). Egy nemrégiben megjelent vizsgálat kifejezett növekedést mutatott a mellkasi és a hasi aorta extracelluláris lipid tartalmában a 15-35 év közötti hypertóniás fiatalokban is (11). Számos más artériában is kimutatták már a magas vérnyomás kóros hatását az érfal felépítésére (10). Jelen vizsgálatokban a magas vérnyomás minden érszakaszban az atheromatosus léziók megnövekedett gyakoriságával járt, azonban ez a hatás csak a mellkasi aortában volt szignifikáns.
A dohányzást az egyik legjelentősebb szív- és érrendszeri rizikófaktornak tartják, meglepő azonban, hogy ismételt, több száz kórboncoláson alapuló vizsgálatok sem tudtak egyértelmű összefüggést kimutatni a dohányzás és a koszo- rúér-elmeszesedés szövettani megjelenése között (9, 12, 13, 14). A klinikai és kórszövettani adatok ellentmondása talán azzal magyarázható, hogy a dohányzás valószínűleg a plakk komplikációk gyakoriságának növelése révén fejti ki a káros hatását. A hasi aortában azonban jól kimutatható a dohányzás hatása a nem komplikált atheroscleroticus elváltozásokra is (9, 12, 13). Jelen vizsgálatunk ezzel egyezően a 15-34 éves korosztályban is csak a hasi aortában mutatott ki szignifikáns összefüggést az atheromatosus léziők gyakorisága és a dohányzás között.
Összefoglalva megállapítható, hogy a vizsgált fiatal népességben már nagyszámban kimutathatók előrehaladott atheroscleroticus elváltozások. Ezek súlyossága az országokat jellemző szív- és érrendszeri halálozási adatokkal némi összefüggést mutat. A fiatalkori érelmeszesedés, a magas vérnyomás, illetve a dohányzás közötti összefüggések azt mutatják, hogy a rizikófaktorok igen korai ellenőrzésével valószínűleg még további eredményeket lehetne elérni a szív- és érrendszeri betegségek megelőzésében (15, 16).

Függelék

A WHO-PBDAY vizsgálat résztvevői:

• Igazgatók: Sternby, N. H" M. D., University of Lund, Malmö (Svédország); Gyárfás I. M. D., WHO, Genf (Svájc); Nordet, P., M. D., WHO, Genf, Anker, M., M. S" WHO. Genf.
• Igazgató Bizottság: Anker, M., M. S.; Cox, J., M. D.; Gyárfás I., M. D., Kádár A., M. D.: Mail, G" M. D., Nordet, P., M. D.; Sternby, N. H.. M. D; Vickert, A. M., M. D.; Weber, G., M. D.

A jelen vizsgálatban résztvevő központok:

• II. sz. Pathológiai Intézet, Semmelweis Orvostudományi Egyetem, Budapest, Magyarország (dr. Kádár A.)
• University of Lund, Malmö, Svédország (Stenby, N. H., M. D.)
• Instituto Nacional de Cardiologia y Cirurgia Cardiovas- cular, Havanna, Kuba (Fernandez-Britto, J. E., M. D.)
• Pathologisches Institut, Heidelberg, Németország (Mail, G, M. D.)
• Department of Medicine, University of Peradeniya, Peradeniya, Sri Lanka (Mendis, S., M. D.)
• Instituto Nációnál de Cardiologia "Ignacio Chavez", Mexikóváros, Mexikó (Posadas, C. R., M. D.)

Irodalom

1. Enos, W. F., Holmes, R. H., Beyer, J.: Coronary disease among United States soldiers killed in action in Korea: preliminary report. JAMA. 152: 1090-1093 (1953)
   
   
2. Holman, R. I., McGill, H. C. Jr., Strong, J. P., Geer, J. C.The natural history of atherosclerosis: the early aortic lesi- ons as seen in New Orleans in the middle of the 20th cen- tury. Am. J. Pathol. 34: 209235 (1958)
   
   
3. Strong, .J. P., McGill, H. C. Jr.: The natural history of coronary atherosclerosis. Am. J. Pathol. 40: 37-49 (1962)
   
   
4. Glagov, S., Zarin, C., Giddens, D. P., Ku, D. N.: Hemodynamics and atherosclerosis. Arch. Pathol. Lab. Med. 12: 1018-1031 (1988)
   
   
5. Stary, H. C.: Composition and classification of humán atherosclerotic lesions. Virchows-Archiv-A-Pathol.-Anat. 421: 277 (1992)
   
   
6. Stary, H. C., Chandler, A. B., Glagov, S., Guyton, J. R., Insuli, W., Rosenfeld, M. E., Schaffer, S. A., Schwartz, C. J., Wagner, W. D., Wissler, R. W.: A definition of initial, fatty streak and intermediate lesions of atherosclerosis. Circulati- on. 89: 2462-2478 (1994)
   
   
7. Strong, J. P. and the PDAY Research Group: Natural history of aortic and coronary atherosclerotic lesions in youth. Ar- terioscler. Arterioscler. thromb. 13: 11291-1298 (1993)
   
   
8. World Healt Statistics Annual, 1989 & 1994. WHO, Geneva, 1995.
   
   
9. Kagan, A. R., Uetnura, K., Sternby, N. H., Vanecek, R., Viliért, A. M., Lifsic, A. M., Zahor, Z., Mtova, E. E., Zdanov, V. S.: Atherosclerosis of the aorta and coronary arteries in five towns. WHO Bulletin. 53: 485-645 (1976)
   
   
10. Sternby, N. H.: Atherosclerosis in a defined population. Ac- ta Pathologica et Microbiologica Scandinavica. Suppl. 194 (1968)
    
    
11. Sullivan, V., Berger, B" Wissler, R. W. and the PDAY Research Group: Microscopic findings associated with blood pressure indices in postmortem humán aorta samples from young people. Cardiovasc. Pathol. 5: 259-263 (1996)
    
    
12. Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PDAY) Research Group: Relationship of atherosclerosis in young men to serum lipoprotein cholesterol concentrati- ons and smoking. A preliminary report from the Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PDAY) Research Group. JAMA 264: 3018-24 (1990)
    
    
13. Strong, J. P., Oalmann, M. C., Malcolm, G. T., Newman, D. W. P., McMahan, C. A. and the Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PDAY) Research Group: Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PDAY): rationale, methodology, and selected risk factor findings. Cardiovascular Risk factors. 2: 22-30 (1992)
    
    
14. Badimon, J. .J., Fuster, V., Chesebro, J. H., Badimon, L.: Coronary atherosclerosis a multifactorial disease. Circula- tion. 87: (suppl. II): II-3-II-16 (1993)
    
    
15. Brown, B. G., Zhao, X. W" Sacco, D. E" Albers, J. J.: Lipid lowering and plaque regression. Circulation. 87: 1781- 1791 (1993)
    
    
16. Grundy, S. M.: HMG-CoA reducatase inhibitors for treat- ment of hypercholesterolemia. New Eng. J. Medicine. 319: 24-33 (1988)

Dr. Mózes Géza

SOTE II. sz. Pathológiai Intézet
1091 Budapest, Üllői út 93.

Érbetegségek: 1998/1. 7-12. oldal