E közlemény bevezető része rövid áttekintést ad azokról az élettani szabályozó mechanizmusokról, amelyek a szív-érrendszer működését, így a krónikus fizikai terheléshez való vaszkuláris alkalmazkodást is irányítják. Új megközelítésben kerül összefoglalásra az erekben normális és kóros körülmények közöli végbemenő funkcionális és morfológiai átrendeződés, az úgynevezett "remodeling", továbbá az endothelium szerepe a folyamatokban.
Bemutatásra kerülnek a szerző és munkatársai azon metodikai fejlesztései és kísérletes vizsgálatai, amelyek a tartós, statikus jellegű fizikai (gravitációs) terheléshez történő vaszkuláris alkalmazkodás mechanizmusainak feltárására irányulnak. Cső alakú transzparens tilt patkány ketreceket készítettek az alsó végtagi erek orthosztatikus terhelésének vizsgálatára. Ezeket 45 fokos fej-fel helyzetben alkalmazták. Az állatok ketreceikben szabadon közlekedtek és táplálkoztak, de megfordulni nem tudtak. Egy erre kifejlesztett videocomputer rendszerrel követték és dokumentálták az állatok mozgását. A döntött helyzet egy azonnali és tartós nyomás duplikálódást okozott a sapheno-femoralis vénákban, míg az artériás nyomás nem változott. Szignifikáns változások következtek be a véna saphenában két héten belül.

A MÁV Központi Rendelőintézet Érbeteg Gondozó 30 éves fennállása alkalmából rendezett "Urai László Emlékülésen" elhangzott előadás (Budapest, 1997. április 4-5.).

Érbetegségek: 1997/3. 1-6. oldal

KULCSSZAVAK

endothelium funkció, érfiziológia, gravitációs terhelés, ortho sztatikus tolerancia, vaszkuláris remodeling, vénás adaptáció

A kardiovaszkuláris rendszer egymással szoros kölcsönhatásban lévő, hierarchikusan és hetarchikusan összerendezett rendkívül komplex élettani szabályozó mechanizmusok kontrollja alatt adaptív módon működik a szervezet aktivitása kapcsán és nyugalomban egyaránt. E szabályozási mechanizmusok különböző szempontok szerinti elkülönítése ezért mindig arteficiális, habár didaktikai okok miatt elkerülhetetlen. Egy lehetséges csoportosítást mutat be vázlatosan az 1. ábra (4).

1. ábra.
A kardiovaszkuláris szabályozó mechanizmusok összefoglalása.

Az érrendszernek a krónikus terhelésváltozáshoz (pl. tartós nehéz fizikai munka, gravitációs hatás vagy vérnyomás-anomália) történő adaptációját alapvetően azok a mechanizmusok szolgálják, amelyek a lassú lokális vaszkuláris kontroll csoportjába sorolhatók. Az adaptáció természetéből adódik, hogy tartós érfunkció változásokat igényel, amelyek együttjárnak különféle mérhető strukturális átrendeződésekkel is. E szöveti átstrukturálódás lehet normális (fiziológiás), vagy kóros. Az ilyen természetű folyamatok egy részét a modern irodalom mind gyakrabban jelöli a "vaszkuláris remodeling" kifejezéssel. A 2. ábra egyéni szemléletű összefoglalását adja az érrendszeri remodeling lehetséges fő irányainak. Szükséges itt megjegyezni, hogy a vaszkuláris "remodeling" fogalmát bevezetői kizárólag a hipertóniás rezisztencia erek falának speciális strukturális átalakulására alkalmazták (3). E területen nagy lendületet adott a tudományos kutatásnak az utóbbi évtizedben - többek között - az a felismerés, hogy az endothelium nem csupán passzív bélés szerepet tölt be az erekben, hanem összetett receptor- és effektor-funkciókat is ellát. Ez a - mintegy negyvenezer kilométernyi vaszkulatúránkat bélelő - viszonylag egyszerű, csupán egysejtrétegű, hatalmas felületű "szerv" (1000 m², 2,5 kg) bármely szakasza igen érzékenyen reagál mind a véráramsebesség, valamint a vérnyomás, mind pedig a vér összetétel akut és krónikus változásaira.

2. ábra.
A vaszkuláris remodeling fő lehetőségei.

A 3. ábra illusztrálja, hogy a különféle luminális hatások milyen sokrétű változást indukálnak a sima-izomzatban (kontrakció, relaxáció, fenotípusos moduláció, szekretoros aktivitás, mitózis, proliferáció, migráció). A véráramsebesség, s ezáltal a felszíni nyíróerő tartós változása magában az endothelium sejtben is sajátos adaptív mikromorfológiai változásokat eredményezhet. Speciális mikroszkóp ("atomic force") segítségével, konfluens aorta endothelium sejtkultúrában kimutatták, hogy 24 órán keresztül egyirányú laminális folyadékárammal fenntartott 12 din/cm² nagyságú nyírófeszültség teljesen átalakítja az endothelium felszínét.

3. ábra.
Az erek lumenéből eredő különböző fizikai és kémiai hatások az endothelium által termelt mediátorok közvetítésével sokféle választ válthatnak ki a vaszkuláris simaizomzatban.

A sejtkidomborodások szétszórt térbeli alakzata egyenletes, áramvonalas formációkba rendeződik (1). A sejtfelszíni hemodinamikai hatások mind az ún. "stress fibers"- en át történő mechanikai erő-transzmisszió, mind pedig kémiai messengerekkel médiáit erő-traszdukció révén áttevődhetnek az intracelluláris organellumokra, köztük a sejtmagra (4. ábra), sőt a szomszédos sejtekre és az intercelluláris mátrixra is.

4. ábra.
Az endotheliális erőtranszmisszió és az erőtranszdukció koncepciója (P. F. Davies után).

Az utóbbi évek során mi is intenzíven kutattuk a hosszan tartó statikus, valamint a dinamikus fizikai munkához történő vaszkuláris adaptáció mechanizmusait kísérletes modelleken (6). A következőkben az orthosztatikus jellegű terhelés hatásaival kapcsolatos néhány érdekes eredményünk kerül bemutatásra. A kardiovaszkuláris rendszer orthosztatikus toleranciája azért nagyon fontos téma, mert a testhelyzet változása az ember mindennapi tevékenysége során jelentős nagyságú hidrosztatikai terhelés-ingadozásokkal jár együtt, különösen a vékonyfalú, nagy disztenzibilitású vénákban (5). Merev álló pozitúrában a lábvéna vérnyomása akár tízszeresére nőhet a vízszintes testhelyzethez képest. A műszaki civilizáció fejlődésével az emberiség mind nagyobb tömegei dolgoznak tartós orthosztatikus jellegű terhelési viszonyok mellett. Az előbbiekből eredő veszélyes hemodinamikai változásokat normálisan megfelelő sebességű és hatékonyságú szisztémás és lokális mechanizmusok előzik meg, illetve kompenzálják szervezetünkben (1. ábra). Az adaptív kompenzációs mechanizmusok hiányos működése esetében azonban az ember álló (vagy akár ülő) testhelyzetben (orthosztázis- ban) "elvérezhetne" saját vénáiba. Az orthosztatikus hipotenzió gyakori jelenség, s jelentős panaszokat eredményezhet, különösen az agyi vérellátás zavarai révén (orthosztatikus kollapszus!). Az orthosztatikus ödémaképződés is mindennapos problémája az orvosi gyakorlatnak.
A fenti témakör kísérletes kutatása céljából egyedülálló metodikákat fejlesztettünk ki cső alakú transzparens tilt-ketrecek felhasználásával patkányok orthosztatikus testhelyzetben történő egyedi tartására, továbbá lokomotoros aktivitásuknak, valamint artériás és vénás rendszerük működésének együttes tanulmányozására (5. ábra).

5. ábra.
Speciális laboratórium orthosztatikus terhelés hatásainak kísérletes tanulmányozására.

A 45"-os fej-fel helyzetben tartott felnőtt patkányok a hosszú tilt-ketrecekben szabadon jutnak táplálékhoz és vízhez, közlekedhetnek előre (fel) és hátra (le), de nem tudnak megfordulni. (Ez a testpozíció a hátsó végtagi vénás nyomás azonnali megduplázódását okozza, az artériás középnyomást viszont csupán kis fokban befolyásolja.) Az infravörös fénnyel működő video-komputeres mozgásanalizáló rendszer éjjel-nappal, másodperces felbontásban képes követni, kvantifikálni és regisztrálni az állatok mozgását és testhelyzetét (9). E módszer lehetővé teszi, hogy az érrendszer alkalmazkodási folyamatait a motoros magatartás mintázatokkal korrelálva integratív módon elemezzük. Izolált, vagy in situ feltárt erek biomechanikai viselkedését, kontrakciós sajátosságait pedig saját fejlesztésű noninvazív video-mikroangiométerrel tudjuk egzakt módon vizsgálni.
Korábbi mikroelektródás in vivo mérésekkel megállapítottuk, hogy két héten át fej-fel tilt-helyzetben élő patkányokban megnő a vena saphena simaizomsejtek membrán-potenciáljának sympathycus komponense, míg a vena saphena, valamint az artéria és vena brachialis esetében nem következett be lényeges változás. Emellett jelentősen augmentálódott az izoláltan perfundált és szuperfundált vena saphena akut intraluminális nyomásemelésre adott miogén válasza (7). Legújabb elektronmikroszkópos vizsgálataink szerint (8) kéthetes orthosztatikus terhelés szignifikánsan megváltoztatja a végtagok ereinek innervációját is: az artéria és a vena saphena adventiciájában mind az idegrostok denzitása, mind pedig az egyes idegvégződésekben a neurotranszmittert tároló mikrovezikulák száma nagy mértékben megnőtt (6. és 7. ábra).

6. ábra.
Kéthetes orthosztatikus terhelés (T) hatása az idegrost- denzitásra patkány hátsó végtagi erek falában. No/100 µm2: idegrostkeresztmetszetek száma 100 µm² érfal-keresztmetszet felületben. Üres oszlopok: adventicia; vonalkázott oszlopok: teljes fal. K: kontroll; T: "tilt"; VS: vena saphena; AS: artéria saphena; *: p < 0,03; **: p < 0,01; ***: p < 0,0005.

7. ábra.
Kéthetes orthosztatikus terhelés (T) hatása a mikrovezikula számra (vNo) patkány hátsó végtagi erek falának idegvégződéseiben. K: kontroll; T: "tilt"; VS: vena saphena; AS: artéria saphena; ***: p < 0,0005.

A vena brachialisban az előbbiekéhez képest kisebb mértékű eltéréseket tapasztaltunk a vezikula denzitásra nézve, az artéria brachialisban pedig egyáltalán nem következett be változás (10). Az orthosztatikus terhelés hatására tehát a legnagyobb mérvű mikrovezikula sűrűség növekedése a vena saphena falának idegvégződéseiben következett be, összhangban a fent említett elektrofiziológiai eredményeinkkel. Immunhisztokémiai vizsgálataink szerint a mikrovezikulák főleg noradrenalint tartalmaznak, de található bennük NO és VIP is. Szignifikáns változást találtunk még kéthetes orthosztatikus terhelés után a kísérleti állatok hátsó végtagi izmainak kapilláris denzitásában (2). Oxidatív típusú izmokban (tibialis anterior magrostozata és musculus soleus) csökkent az egy rostra eső kapillárisok száma, míg a musculus extensor digitorum longus-ban és a tibialis anterior köpenyrostozatában nem változott (8. ábra). Ugyancsak változatlan maradt minden izom víztartalma. Az orthosztatikus testhelyzettel előidézett tartós regionális vérnyomásemelkedéssel tehát hasonló mikroér "rarefaction" jár együtt, mint amit az artériás hipertónia kísérletes modelljein - s újabban emberen is - megfigyeltek.

8. ábra.
Kapilláris/izomrost arány (C/F) hátsó végtagi izmokban: m. tibialis anterior (TA) oxidatív (mag) és glikolitikus (kéreg) része, kevert rostozatú m. extensor digitorum longus (EDL) és oxidatív m. soleus

A fenti eredmények azt bizonyítják, hogy krónikus orthosztatikus terhelés jelentős - redisztribúcióval járó -funkcionális és morfológiai adaptációt indukálhat a végtagok symphaticus érbeidegzésében, továbbá a vaszkuláris miogén reaktivitásban és a mikroér-denzitásában. Fontos feladatnak látjuk, hogy e vaszkuláris alkalmazkodási mechanizmusok fiziológiás határait megismerjük, így közelebb kerüljünk a kóros állapotok megértéséhez, s ezáltal megelőzésük, illetve gyógyításuk lehetőségeihez.

Kutatástámogatás forrása: OTKA T-017789; OTKA CO 194B; ETT 291/93.)

Irodalom

1. Davies, P. F.: Flow-mediated endothelial mechanotransduction. Physiol. Rev. 75: 519-560 (1995)
   
   
2. Hudlicka, O., Dörnyei G., Monos E.: The effect of long-term tilting on capillary supply in rat hindlimb muscles. Acta Physiol. Hung. 83: 205-212 (1995)
   
   
3. Lee, R. M. K. W.: Vascular remodeling in hypertension: its prevalence and possible mechanism. In: W. Hal- pern et al. (Eds.) "The Resistance Ar- teries (Integration of the Regulatory Pathways)", Humana Press, Totowa NJ, 1994. Pp.: 197-212.
   
   
4. Monos E.: How does vein wall respond to pressure? NIPS 8: 124-128 (1993)
   
   
5. Monos E.: A vénás rendszer élettana. Jegyzet, SOTE Oktatástechnológiai és Dokumentációs Központ, Budapest, Pp. 1-45. (1996)
   
   
6. Monos E., Bérezi V., Nádasy G.: Local control of veins: biomechanical metabolic, and humorai aspeets. Physiol. Rev. 75: 611-666 (1996)
   
   
7. Monos E., Contney, S., Cowley, A. W. Jr., Stekiel, W. J.: Effect of long-term tilt on mechanical and electrical pro- perties of rat saphenous vein. Am. J. Physiol. 256: H1185-H 1191 (1989)
   
   
8. Monos E., Fehér E.: Long-term gravitational load via head-up tilting induces increase of innervation density in rat saphenous vessels. FASEB J. 3: A7 (1996)
   
   
9. Monos E., Gyöngy L., Jobbágy A.: A növel method for motion analysis of animals exposed to gravitational load. J. Physiol. 491: 75P (1996)
   
   
10. Monos E., Lóránt M., Fehér E.: Innervation density of rat extremity vessels after long-term orthostatic body position. In: IUPS Congress, St. Pe- tersburg, (1997). Közlés alatt.

Dr. Monos Emil

Semmelweis Orvostudományi Egyetem
Klinikai Kísérleti Kutató -
II. sz. Élettani Intézet,
1082 Budapest

Érbetegségek: 1997/3. 1-6. oldal