Az acut respiratorikus distress syndroma (ARDS) 1967-ben került leírásra. Jellemzője a különböző, súlyos pulmonalis és extrapulmonalis kórfolyamatok következtében kialakuló légzési elégtelenség és nem kardiális tüdőoedema. Az elmúlt 20 év kutatásai ellenére az intenzív osztályok morbiditásának és mortalitásának ma is jelentős tényezője. Bár az emúlt években a mortalitás 40% körülire csökkent, továbbra is hiányzik a specifikus kezelés. A tüdőkárosodás komplex gyulladásos folyamat következménye, mely a neutrophil granulocyták és a szervezet biológiai kaszkádreakcióinak közvetítésével endothelialis aktivációhoz és dysfunctióhoz vezet. Az ARDS haemodinamikai jellemzője a pulmonalis vascularis rezisztencia emelkedése és a pulmonalis hypertonia. A pulmonalis keringés befolyásolása az ARDS kezelésének egyik lehetséges irányvonala. Az elmúlt években több új terápiás módszer, pl. prostacyclin kezelés, NO inhaláció került alkalmazásra, és számos ígéretes szer vár klinikai vizsgálatra. A valóban hatékony kezelés feltétele azonban a pathophysiológiai folyamat mélyebb ismerete. A jelen összefoglaló célja az ARDS-ben kialakuló pulmonalis keringészavar pathophysiológiájának áttekintése, terápiás vonatkozásai miatt különös tekintettel az arachidonsav anyagcsere és a nitrogénoxid szerepére.

Érbetegségek: 1998/2. 45-54. oldal

KULCSSZAVAK

ARDS, endothelialis dysfunctio, pulmonalis hypertensio, nitrogénoxid prostacyclin

Bevezetés

Az acut respiratorikus distress syndroma (ARDS) súlyos pulmonalis vagy extrapulmonalis kórfolyamatok következtében, másodlagosan kialakuló nem cardialis tüdőoedema. Az intenzív osztályok morbiditásában és mortalitásában 1967-es első leírása óta ma is jelentős tényező. Incidenciája az USA-ban 150 000 eset/év (1). Az elmúlt évtized kutatásai nem hoztak döntő fordulatot a kórkép kezelésében. A korábbi 50% feletti mortalitás ugyan mára 40%-ra csökkent, de ennek oka egyes nézetek szerint (2) a korábban rutinszerűen alkalmazott steroidkezelés visszaszorulása, a jobb folyadékterápia, haemodinamikai kezelés és táplálás, a nosocomialis fertőzések kezelésének javulása és a fiziológiáshoz jobban közelítő lélegeztetési eljárások elterjedése.
A jelenleg rendelkezésre álló terápia kudarca összetett. Az ARDS általában egy generalizált kórfolyamatnak csak egyik szervi manifesztációját jelenti (3). A mortalitás általában nem terápiarefracter hypoxiából, hanem döntően sepsisből, többszervi elégtelenségből adódik (4). A "hagyományos" kezelés általában a gázcsere javítására irányul, célja az időnyerés, az antibiotikumok és a természetes gyógyulási folyamat hatásának kivárása. A kimenetel javítása olyan terápiás módszerektől várható, melyek magába a pathophysiológiai folyamatba avatkoznak be, és ezáltal csökkentik vagy kivédik a pulmonalis károsodást.
Jelen összefoglaló célja a tüdőkeringés megváltozásának áttekintése ARDS-ben - a PGE₁-gyel szerzett korábbi klinikai tapasztalatok és a közeljövőben várhatóan Magyarországon is bevezetésre kerülő NO inhaláció miatt különös tekintettel az NO és az arachidonsav származékok szerepére.

Az ARDS definíciója

Az 1993-as Amerikai-Európai Konszenzus Konferencia definíciója alapján (1) az akut tüdőkárosodás olyan gyulladással és fokozott permeabilitással járó syndromát jelent, amelynek során a kialakuló klinikai, radiológiai és fiziológiai eltérések nem magyarázhatók bal pitvari vagy pulmonalis kapillaris nyomásemelkedéssel. Jellemzője a hirtelen kezdet, az oxigenizáció zavara (acut tüdökárosodásban pa0₂/Fi0₂ 300 Hgm" ARDS-ben pa0₂/Fi0₂ 200 Hgmm, az alkalmazott PEEP-től függetlenül), a mellkas röntgenen észlelt bilateralis infiltráció, illetve a szívelégtelenség jeleinek hiánya, vagy 18 Hgmm alatti PCWP.
A kiváltó tényező lehet direkt ("air borne"), például aspiráció, diffus pulmonalis infectio (baktérium, vírus, Pneumocystis carinii, egyéb), majdnem vízbefulladás, toxikos anyagok inhalációja, tüdőcontusio, vagy indirekt ("blood borne"), például sepsis, nem mellkasi trauma, hypertransfusio, cardiopulmonalis bypass, pancreatitis stb.
Különösen a sepsissel való kapcsolat érdemel említést: a sepsisben a betegek 35%-ában alakul ki enyhe-mérsékelt fokú tüdőkárosodás, 25%-ában pedig ARDS (4.), ugyanakkor ARDS-ben hatszor gyakrabban alakul ki sepsis, mint egyéb kritikus állapotú betegeknél (4, 5).

A tüdőkárosodás pathomechanizmusa

A kórkép első leírói, Petty és Asbaugh (6) az ARDS legfontosabb elemének az alveolocapillaris membrán és következményesen a surfactant károsodását tartották, amely az alveolusok collapsusával, a hidrosztatikus erők megváltozásával lokális oedemaképződéshez vezet.
A jelenleg elfogadott nézet szerint az ARDS multiszisztémás vascularis kórkép, melyet a pulmonalis gázcsere zavarán túl a periferia oxigenizációs zavara is jellemez. Az ok változó, de megfelelően súlyos kiváltó tényezők hatására létrejövő komplex gyulladásos reakció. Ennek cellularis elemei közé a neutrofil granulocyták, a monocyta/macrophag rendszer és a lymphocyták, a humoralis komponensek közé pedig részben a plasmában, a sejtektől függetlenül zajló kaszkádreakciók (pl. complement rendszer, coaguláció/fibrinolysis, kininek), részben a sejtek által termelt mediátorok (cytokinek, lipid mediatorok, oxidánsok, proteasok, nitrogénoxid, növekedési faktorok és neuropeptidek) tartoznak. A gyulladásos reakció célpontja az endothelium, mely végül endothelialis aktivációhoz és dysfunctióhoz vezet.
Ismert, hogy az endothelium elhelyezkedésénél fogva (határterület a vér és a szövetek között) a homeostasis fenntartása szempontjából kitüntetett szerepet játszik. Szabályozza a transcapillaris permeabilitást, athrombogén belső felületet biztosít, vasoaktív metabolitok révén befolyásolja az értónust, szerepet játszik a neoangiogenesisben és immunfunctiókat modulál. Az endotoxin, a TNF és egyéb cytokinek olyan endothelkárosodásokat okoznak, melyek a permeabilitás növekedéséhez és a neutrophilek adhaesióját és migrációját elősegítő adhaesiós molekulák aktivációjához vezetnek. A tüdőkeringésben szekvesztrálódó granulocyták cytotoxikus termékeinek felszabadulása végül szövetkárosodáshoz vezet.

A neutrophil granulocyták szerepe az ARDS-ben

A pathomechanizmus szempontjából kiemelt fontosságú leukocyta-endothel interakció helye elsősorban a postcapillaris venula (7). Ezen az árterületen a keringő leukocyták rheológiai okokból az érfal endotheljének közelébe kerülnek (margináció), és azzal selectin típusú adhaesiós molekulák segítségével kapcsolatba kerülve azon végiggördülnek (rolling jelenség). Az endothelsejtek E és P selectint, a leukocyták L-selectint expresszálnak. Az E-selectin expresszióját a LPS és cytokinek váltják ki, míg a P selectin az endothelsejtek (és thrombocyták) granulumaiban tárolódik, expressziója histamin és thrombin hatásra már a gyulladásos folyamat kezdeti szakában létrejön. A "rolling" jelenség a leukocyták áramlási sebességét lelassítva lehetővé teszi aktivizálódásukat és a béta 2 integrin (CD11/CD18 komplex) csoportba tartozó adhaesiós molekulák expresszióját. A harmadik lépésben a béta 2 integrin az endothel sejtfelszín intercellularis adhaesiós molekuláival (ICAM-1, ICAM-2) kapcsolódva stabil sejtkontaktust hoz létre. A kapcsolódást elősegítik a cytokinek (pl. TNF, PAF, interleukinek). A negyedik lépésben a leukocyták transendothelialis diapedesis során az endothelsejtek között, a basalmembránon át az intersticialis térbe kerülnek.
A neutrophil granulocyták szövetkárosító hatása az antimikróbás aktivitásban szerepet játszó cytotoxikus termékek, oxigéngyökök és proteolytikus termékek következménye. Az adhaesio során a szűk intercellularis résben e termékek védettek a keringő inhibitorokkal szemben ("microenviroment theory"). Ebben a fázisban a leukocyták fokozottan reagálnak az exogén aktivátorokra, a béta-2 liganddal való kapcsolódás pedig további aktivációt eredményez (ún. "out- side in signaling").
Az oxigéngyökök közül főleg a perhydroxygyökök és a superoxid anion játszik fontos szerepet. A biológiai membránok többszörösen telítetlen zsírsavaival reagálva megváltozik a membránok fluiditása, inaktiválódnak a membránhoz kötött enzimek, a sejtekbe Ca²⁺ áramlik. A lipidperoxi-dok és a Ca²⁺ a foszfolipázok aktiválásával fokozza az arachidonsav metabolitok képződését. A Ca²⁺ aktiválja az en- donucleasokat. Az oxigéngyökök a sejtműködést indirekt módon a hyaluronsav és a fibronektin oxidációja révén is károsítják. A leukocytákból felszabaduló proteolytikus enzimek, az elastase, a collagenase és a kathepsinprotease az elastin és a basalmembrán károsodásához vezet. Az enzimek proteolytikus hatását elősegíti a fiziológiás inhibitor, alfa-1 antitrypsin oxidatív inaktivációja. A lipidek oxidációja során képződő lipidhydroperoxidok kemotaktikus hatásúak és további leukocyta akkumulációt okoznak. A tüdőkárosodás pathomechanizmusában a leukocytákon kívül szerepet játszanak még a komplementrendszer termékei (elsősorban a kemotaktikus, vasodilatatív és permeabili- tást növelő (C3 és C5a), a bradykinin és kallidin, illetve az arachidonsav rendszer.

A pulmonalis keringés az akut tiidőkárosodásban

A tüdőoedema és az oxigenizációs zavar mellett az ARDS haemodinamikai jellemzője a pulmonalis vascularis rezisztencia fokozódása és a pulmonalis hypertonia. A pulmonalis hypertonia és a vascularis reaktivitás csökkenése a jobbszívfél utóterhelésének fokozásán túl a perfúziós-venti- lációs aránytalanság, és ezáltal a refracter hypoxaemia kialakulásában is jelentős szerepet játszik.
A pulmonalis hypertonia pathomechanizmusának mélyebb ismerete azért is fontos, mert a pulmonalis vascularis tónus befolyásolása az ARDS gyógyszeres kezelésének egyik irányvonala.

Élettani alapok

A pulmonalis keringés a szisztémással ellentétben alacsony nyomású, nagy térfogatú rendszer. A pulmonalis vérnyomás szabályozása részben lokális, részben centralis szinten történik. Ismert, hogy a tüdőkeringés mind cholinerg, mind adrenerg beidegzéssel bír, ennek klinikai jelentősége azonban bizonytalan, feltehetően mind fizilógiásan, mind kóros állapotban alárendelt szerepet játszik.
A szisztémás és a pulmonalis vascularis rezisztencia lokális szabályozásában vasoconstrictor és vasodilatator mediatorok (NO, endothelinek és eicosanoidok) termelése révén az endothelium játszik elsődleges szerepet. Az ARDS korai szakában az endothel aktiváció és károsodás a potens vasoaktív anyagok fiziológiás egyensúlyának megváltozásával vezet pulmonalis hypertoniához.

Az EDRF/NO és szerepe a pulmonalis vérkeringés szabályozásában

1980-ból Furchgott és Zawadski (8) nevéhez fűződik az a felismerés, hogy az acetylcholin (ACH) hatására létrejövő vasodilatáció ép endotheliumhoz vezető reakció, melyet egy nem prostanoid, labilis endothelialis relaxáló faktor (EDRF) médiái. Azóta ismertté vált (9, 10), hogy az ERDF azonos az NO-dal. Az NO erősen diffuzibilis, igen reaktív gáz, felezési ideje néhány másodperc. Számos kémiai reakciója ismert (redox reakciók, reakciók superoxiddal, reakciók vassal és egyéb fémekkel, aminők és thiolok) (11). Az endotheliumban nitrogénoxid szintetáz (NOS) hatására képződik L-argininből. A simaizomsejtekbe diffundálva a solubilis guanozil cyclase haem csoportjához kötődve azt aktiválja, ami a cGMP szint következményes emelkedéséhez és vaso- dilatációhoz vezet. Az ismertté vált több NOS isoenzim alapvetően konstitutív, Ca²⁺ és calmodulin dependens (cNOS) és indukálható, Ca²⁺ és calmodulin independens (iNOS) formára osztható. Az érfal endothelben mindkét forma megtalálható. A cNOS fiziológiás ingerekre, pulzatilis módon, kis mennyiségben képez NO-t. Az iNOS főleg a gyulladásos sejtekben, endotoxin és egyéb cytokinek hatására képződik, az általa termelt NO szintje tartós és magasabb (macrophagokban kb. 1000-szeres), elsősorban a gyulladásos reakciókban, mint cytotoxikus molekula szerepel. Az NO szintézis kompetitív módon gátolható az L-arginin analógjaival, pl. L-N^G -nitro-L-arginin methyl esterrel (L- NAME), L-N^G -monomethyl-L-argininnel (L-NMMA), ami- noguaniddel, L-nitro-imido-ornithonnal. A cNOS elsősorban az L-NAME-val, az iNOS L-NMMA-val és aminoguaniddel blockolható, az L-nitro-imido-ornithin főként a neutrophil isoenzim inhibitora (11.).
A tüdőben az NO a cNOS terméke. A szintézis helye az endothelium, a nonadrenerg-noncholinerg neuronok és az epithelsejtek. Ugyanakkor számos sejt-macrophagok, neutrophilek, mastocyták, endothelialis és simaizomsejtek, epithelialis sejtek képesek az iNOS expresszióra. (11)
Az L-arginin/NO rendszer fiziológiás aktivátora részben a keringj vér okozta nyíróerő (flow dependens relaxáció), részben receptor függő mechanizmus (ACH, bradykinin, substance P, histamin stb.). Az NO a vasodilatáción túl gátolja a thrombocyta aggregációt és a simaizom proliferációt.

Az NO szerepe a hasalis pukiionalis értónus fenntartásában

Az NO fiziológiás szerepét a kisvérkör alacsony basalis vascularis tónusának fenntartásában számos szerző vizsgálta. Az eredmények ellentmondásosak, lehetséges, hogy az NO szerepe speciesenként is eltérj. Az NO szintézis gátlása kutyán a pulmonalis nyomást nem növelte (12), ellenben bárányokon mind nyugalomban, mind terhelés során emelte a pulmonalis nyomást és csökkentette a perctérfogatot (13). Emberben Stamler és mtsai tanulmányában (14) az L-argi- nin analóg N-monomethyl-L-arginin (L-NMMA) emelte a szisztémás artériás nyomást, csökkentette a perctérfogatot, megnövelte a pulmonalis vascularis rezisztenciát, míg a pulmonalis artériás középnyomás változatlan maradt. A szerzők következtetése az, hogy egészséges emberen a basalis pulmonalis tónust az NO szabályozza.

Az NO szerepe a liypoxiás pulmonalis vasoconstrietióban

A hypoxiás pulmonalis vasoconstrictio (HPV) teleologi- kusan a tüdő védekezőmechanizmusának fogható fel, mely során a vér a rosszul ventiláló tüdőrégiókból a jól ventiláló régiókba terelődik át, ezáltal fenntartva illetve javítva a perfúziós-ventilációs arányt. Fő ingere az alveolaris hypoxia, kisebb mértékben a pulmonalis artériás hypoxia. A pontos mechanizmus nem ismert. Van olyan nézet, miszerint az oxigén sensor, a transducer és a kontraktilis mechanizmus a pulmonalis vascularis simaizomsejt intrinsic tulajdonsága. (15). Demiryurek és mtsai vizsgálata alapján azonban a reakció endotheliumhoz kötött: az endotheliumától megfosztott humán pulmonalis artéria hypoxiára nem kontrahál (16). A hypoxia NO produkcióra gyakorolt hatását illetően megoszlanak a vélemények az irodalomban. Számos vizsgálat szól amellett, hogy hypoxia hatására az NO szintézis csökken, míg a simaizom válasza NO-ra megtartott. Rodman hypoxiának kitett pulmonalis artéria gyűrűkben alacsonyabb cGMP tartalmat észlelt, ami csökkent NO szintézisre vagy aktivitásra utal (17). Hypoxiás patkányok pulmonalis artéria gyűrűi a kontrolinál kevésbé relaxáltak ACH és nitroprussid hatására. (18) Hypoxiának kitett humán pulmonalis artéria gyűrűk ACH-ra nem reagáltak, de létrejött a vasodilatáció nitroprussidra (16). Chr. obstructiv tüdőbetegségben a szív-tüdő transplantáció során eltávolított pulmonalis artéria gyűrűk a kontrolinál kevésbé reagáltak ACH-ra és ADP-re, míg a nitroprussidra adott válasz megtartott volt (19).
Ugyanakkor Cohen izolált patkánytüdőben hypertonia esetén magasabb cGMP szintet mért, ami foszfodieszteráz gátló adásával tovább volt emelhető (20). Leeman vizsgálatában az NO szintetáz gátlása nitro-L-argininnel kutyában a hypoxiás vasoconstrictiót fokozta, ami arra utal, hogy a hypoxia hatására az NO szintézis fokozódik (12). Hampl és mtsai borjú endothelialis sejtkultúrában cheiluminescenciás módszerrel hypoxia esetén magasabb NO és nitrit szintet észleltek (21). Xue és mtsai (22) immunhistochemiai és NADPH diaphorase festéssel a NOS localisatióját vizsgálták normoxiás és hypoxiás patkánytüdőben. A NOS mindkét módszerrel kimutatható volt a nagy pulmonalis artériákban, a bronchusok és bronchiolusok epitheliumában. A kis pulmonalis rezisztencia erekben normoxia esetén NOS nem volt detektálható, míg krónikus hypoxia esetén kifejezett iNOS expresszió volt észlelhető. Mivel a pulmonalis vascularis rezisztenciát elsősorban a kis rezisztenciaerek határozzák meg, a szerzők még azt a következtetést is levonják, hogy valószínűtlen az NO szerepe a normális pulmonalis tónus fenntartásában.
Míg a kísérletes adatok megoszlanak a tekintetben, hogy hypoxia esetén az NO produkció csökkent vagy fokozott, az NO utáni lépések épségére utal, hogy a hypoxiás pulmonalis vasoconstrictiót mind a nitroglycerin és a nitroprussid (23.), mind az inhalált NO (24) megszünteti.

Az arachidonsav metabolitok

Az elmúlt években a figyelem az NO-ra irányult, a prostacyclin szerepe kissé háttérbe szorult. Röviden összefoglalva az arachidonsav a membránok foszfolipidjeiből képződik foszfolipáz A2 hatására. Az arachidonsav a cyclooxigenase (COX) hatására prostaglandinokká, a lipoxigenase hatására leukotrienekké alakul tovább (25). A COX terméke a PGH² a PGI szintetáz hatására PGI-vé, a thromboxán szintetáz hatására TXA²-vé alakul. A COX két izoemzime közül a konstitutív COX-1 enzim felelős a fiziológiás PGI² produkcióért, míg az indukálható COX-2 gyulladásos reakciókban, cytokinek hatására aktiválódik. Az endothelialis PGI vaso-dilatator hatású, gátolja a thrombocyta aggregációt és fontos szerepet játszik a basalis értónus fenntartásában. Ezen felül gátolja a leukocyták érfalhaz való kitapadását, gyulladás során a leukocyták és marcophagok akti vációját, a lysosomális enzimek felszabadulását.
A TXA² és a leukotrienek vasoconstrictor hatásúak. Az arachidonsav szintézist a foszfolipáz A2 szintjén a steroidok, a COX szintjén nem steroid gyulladáscsökkentők blockolják.
A COX gátlása indomethacinnal (26) fokozta a hypoxiás pulmonalis vasoconstrictiót, ami arra utal, hogy a prosta- glandinok is modulálják a reakciót. A leukotrienek (LT) adása patkányokon pulmonalis hypertensiót okoz (27), a leukotrien szintézis gátlása és az LT antagonisták patkányon a HPV-t csökkentették (28).

A pulmonalis vascularis tónus és vascularis reaktivitás ARDS-ben

Ismert, hogy sepsisben számos stimulus (endotoxin, cytokinek, hypoxia, histamin, thrombin, bradykinin, endothelin, P anyag) fokozza az NO felszabadulást. A septikus shockos betegek és kísérleti állatok perifériás vascularis tónusa alacsony, és a szisztémás erek válaszkészsége vasokonstriktor anyagokkal szemben csökkent. A NOS inhibitorok mind állatkísérletben (29), mind emberben (30) emelték a szisztémás vascularis rezisztenciát, míg más vasokonstriktorok hatástalanok voltak.
A szisztémás keringéssel ellentétben sepsisben, ARDS- ben a pulmonalis vascularis resistencia fokozott, mértéke korrelál a tüdőkárosodás súlyosságával. A pathomechanizmus összetett. Szerepet játszanak, de főleg a késői fázisban jelentősek a mechanikus tényezők, így az érlumen extravasalis kompressziója (alveolaris és intersticialis oedema, vérzések, az intersticialis sejtek duzzanata, intresticialis fibrosis), a lumen beszűkülése (az endothelsejtek hypertrophiája és duzzanata, média hypertrophia és extensio), illetve obstrukciója (thrombosis/embolia). A korai szakban a pulmonalis vascularis rezisztencia fokozódásának oka aktív vasoconstrictió, a vasodilatator és vasoconstrictor mediatorok fiziológiás egyensúlyának felborulása, mely különböző támadáspontú vasodilatatorokkal (isoproterenol, nitroprusside, diltiazem, prostacyclin, NO) csökkenthető (31.).
Számos adat szól amellett, hogy az aktív vasoconstrictióban elsősorban a vazokonstriktor hatású arachidonsav származékok, főként a thromboxán A₂ játszik szerepet.
Állatkísérletekben a cyclooxigenase inhibitor előkezelés mérsékelte a pulmonalis mechanika endotoxin adását követő zavarát (32), a pulmonalis vascularis rezisztenciát és pulmonalis hypertoniát (33), a TNF okozta haemodinamikai eltéréseket (34). ARDS-es betegeken emelkedett szerűm TXA₂ szint volt kimutatható (35). Thromboxán szintetáz inhibitorral csökkenthető volt sepsisben a korai pulmonalis hypertonia (36).
Többszörös inert gáz technikával kimutatható volt, hogy ARDS-ben a hypertonia oka az intrapulmonalis shuntkerin- gés fokozódása (37). Elméletileg várható lenne, hogy a HPV a perfúziós-ventilációs aránytalanságot mérsékli. Az acut tüdőkárosodásban azonban a pulmonalis vasoreaktivi- tás és a HPV csökkent (38, 39).
Kérdéses azonban, hogy az NO produkció milyen szerepet játszik a pulmonalis hypertonia kialakulásában és a csökkent vasoreaktivitásban. Több szerző tapasztalata, hogy tüdőkárosodásban az endothel-függő vasodilatáció csökkent, de megoszlanak a vélemények a simaizom reaktivitását, az endogen NO produkció mértékét illetően.
Mathew és mtsai (40) monocrotalin kezeléssel előidézett tüdőkárosodásban ACH és ADP alkalmazásakor csökkent endothelium függő relaxációt találtak izolált patkányereken, amit L-arginin adása nem befolyásolt. Vizsgálatuk alapján azt a következtetést vonták le, hogy az endogen NO produkció csökkent. Fullerton és mtsai (41) ugyancsak monoctro- talinnal kezelt patkány artérián találtak csökkent relaxációt ACH, nitroprusside és isoproterenol adásakor.
Madden és munkacsoportja (42) a NOS inhibitor N-nitro-L-arginin (NLA) előkezelés után vizsgálta monocrotalinnal előidézett pulmonalis károsodásban a pulmonalis erek reaktivitását. NLA adását követően az érátmérő csökkent, és ACH adásával további dilatáció nem volt előidézhető. L-arginin adása az érátmérőt normalizálta, és helyreállította az ACH-ra adott vasodilatációt. Adataik arra utalnak, hogy a monocrotalin hatására kialakuló pulmonalis hypertoniában az NO produkció fokozott. Kirschbom és mtsai állatkísérletben, cardiopulmonalis bypass során vizsgálták az endothelium függő vasodilatációt (39). A thromboxán A₂-analóggal előidézett vasoconstrictiót a kontroll csoportban mind az ach, mind az NO csökkentette, azonban cardiopulmonalis bypass után ACH-ra vasodilatáció nem jött létre, míg az NO ugyanolyan hatásos volt. A receptor-függő endothelialis vasodilatáció károsodása mellett az NO pulmonalis vasomotor tónusban játszott szerepére utalt az a további megfigyelésük, hogy a NOS szintézis blockolása L-NAME-val szignifikánsan emelte a pulmonalis vascularis rezisztenciát.
Viscaino vizsgálata szerint a vasoreaktivitás árterületenként eltérő szövetspecifitást mutat (43). Az endotoxinnal kezelt mesenterialis erek csökkent vasoconstrictiót mutattak a thromboxán A2 analóg U46619 adására, és ez L-NAME adásával visszafordítható volt. Ugyanakkor a pulmonalis erek kontraktilitása endotoxin előkezelés után nem változott. Ez a szövetspecifitás magyarázhatja az esetleges excessív NO termelés ellenére a TXA₂ hatásra kialakuló pulmonalis vasoconstrictiót.

A pulmonalis értónus befolyásolása a klinikai gyakorlatban
NO inhaláció

Jóllehet az NO szerepe a tüdőkárosodás kialakulásában nem tisztázott, az NO inhaláció, mint szelektív pulmonalis vasodilatator kezelés már 6 éve kipróbálásra került a pulmonalis hypertonia és az ARDS kezelésében (24, 44, 45, 46). A hatásmechanizmus a feltételezések szerint az, hogy az inhalált NO a ventiláló tüdőterületeken az érfalba diffundál és ott vasodilatációt okoz. A ventiláló alveolusok területén létrejövő vasodilatáció a perfúzió-ventiláció aránytalanságát csökkentve javítja az oxigenizációt, csökkenti a pulmonalis hypertoniát. Mivel az NO az érpályába kerülve a haemoglo- binnal reakcióba lépve gyorsan inaktiválódik, szisztémás hatásokkal nem kell számolni. Az eddigi klinikai vizsgálatok a hypothesist alátámasztva a haemodinamika és az oxigenizáció javulását mutatták. Az NO effektivitásában azonban egyéb tényezők is szerepet játszhatnak, így az NO bronchodilatator hatása, a pulmonalis keringés remodelingjének csökkentése (47), a thrombocyta aggregáció gátlása és a granulocyták aktivációjának csökkentése (48). Vannak arra is adatok, hogy az NO csökkenti a vascularis permeabilitást (49, 50). Ugyanakkor arra is utalnak vizsgálatok, hogy az NO (elsősorban cytotoxikus peroxynitritek révén) a tüdökárosodás kialakulásában oki szerepet játszhat (51, 52).

Prostaglandin kezelés

Az arachidonsav anyagcsere zavarának, a thromboxán- prostacyclin egyensúly eltolódásának a pathomechanismusban játszott szerepe már több mint 10 éve felvetette a prostacyclin, illetve a vasodilatator hatású PGE₁ terápiás felhasználásának lehetőségét. Holcroft és mtsai (53) kis beteganyagon a mortalitás javulását észlelte. Ezt azonban Bone nagyobb beteganyagon végzett, randomizált, kettős vak vizsgálata nem tudta megerősíteni (54). A haemodinamika és az oxigenizáció javulása azonban ebben a vizsgálatban is kimutatható volt. Saját klinikai tapasztalataink (55) az ARDS korai szakában kezdett kezeléssel mind a haemodinamika és oxigenizáció, mind a mortalitás tekintetében kedvezőek voltak. A prostacyclin kezelés új lehetőségét jelenti a liposomalis PGE₁ (56), illetve az NO analógiájára a PGI₂ inhalációs alkalmazása (57, 58, 59).
A thromboxane A₂ pathomechanizmusban játszott kiemelt szerepe ellenére, az antagonisták terápiás alkalmazásával kapcsolatosan kevés a klinikai adat. A ketokonazoleról septikus beteg esetében az ARDS előfordulásának csökkenését írták le (60, 61). Még kevesebb az adat a leukotrienekkel kapcsolatban, bár a leukotrien antagonisták potenciálisan kedvező hatására utal, hogy septikus macskakísérletben csökkentették a capillaris permeabilitást és a hypoxiát (62), ARDS-ben hatását nem vizsgálták.

Következtetés

Az ARDS gyakoriságánál és magas mortalitásánál fogva ma is jelentős probléma az intenzív osztályokon. Az elmúlt évtized intenzív kutatásai ellenére a mortalitás az elmúlt években csökkent ugyan, de döntő áttörés nem következett be a kórkép kezelésében. Apuimonalis hypertonia csökkentése, a pulmonalis értónus befolyásolása az ARDS kezelésének egyik támadáspontja. Több ígéretes kezelési mód (prostacyclin, NO) került rövid idő alatt az élettani alapkutatásokból a klinikumba, és számos, a pathomechanizmus alapján várhatóan hatásos gyógyszer, gyógyszercsoport vár kipróbálásra.
A hatékony, a mortalitást lényegében csökkentő kezelés kulcsa a pathomechanizmus mélyebb ismerete. Sok az ellentmondás és tisztázatlan kérdés azonban a vasoreaktivitásban szerepet játszó különböző mediatorok fiziológiás szerepét és a tüdókárosodásban játszott szerepét illetően.
Nem kellően ismert a már 50 éve leírt HPV mechanizmusa, az NO és az arachidonsav anyagcsere termékeinek a reakcióban játszott szerepe. Nem tisztázott, miként változik a HPV ARDS-ben, mi az endothelialis vasodilatáció csökkenésnek mechanizmusa.
Tisztázásra vár, hogy ARDS-ben a sepsishez hasonlóan a NOS aktivitás és az NO produkció fokozott, vagy a chr. cor pulmonale-hoz hasonlóan csökkent-e. Hogyan változik a cNOS és iNOS aktivitás? A sepsishez hasonlóan (63) down regulációt mutat-e az endothelialis NOS? Mi magyarázza a szisztémás és pulmonalis keringés endotoxinra adott eltérő válaszát? Szerepet játszik-e a pulmonalis hypertonia kialakulásában az NO inaktivációja, milyen a cGMP szint? Esetleg olyan mértékű NO túlprodukció észlelhető-e, mely során az NO toxikus termékei (pl. peroxynitritek) a tüdőkárosodásban oki szerepet is játszhatnak? Hogyan értékeljük ez utóbbi esetben a terápiás célú NO inhalációt? Lehetséges, hogy az NO inhaláció kedvező terápiás hatásában ne az NO, hanem a bevitel módja (inhaláció vs. systémás) játszik kulcsszerepet? Hogyan befolyásolja az NO vagy NO donor előkezelés az ARDS kialakulását, a neutrophilek szekvesz- tációját?
Nem tisztázott minden vonatkozásban az arachidonsav anyagcsere szerepe sem a pulmonalis hypertonia kialakulásában. A prostacyclin kezelés mind kísérletesen, mind humán vizsgálatokban kedvező hatást fejtett ki a haemodinamikára. Kevés adat vonatkozik a thromboxán inhibitorok (pl. kerokonazole, dazoxiben) hatásaira ARDS-ben, pulmonalis hypertoniában, és nincs adat a leukotrien antagonistákra vonatkozóan.
A pathophysiológiai folyamat befolyásolásának korábbi pontja a reaktív oxigéngyökök káros hatásainak kivédése gyökfogó vegyületekkel. Az N-acetylcystein ugyan nem váltotta be a reményeket (64, 65), de nincs adat más gyökfogók, pl. az E vitamin, a 21-aminosteroid tirilazad hatásait illetően.

Irodalom

1. Bemard. G. R.. Artigas, A.. Brigham. K. L.. Carlet. .J.. Falke, K., Hudson, L.. Lamy, M.. LeGall, J. R., Morris, A.. Spragg, R.: Report of the American-European consensus conference on ARDS: definitions, mechanism, relevant outcomes and clinical trial coordination. Intensive Care Med. 20: 225-232. 1994.
   
   
2. Milberg, J. A.. Davis. D. R.. Steinberg K. P.: Improved survival of patients with acute respiratory distress syndrome (ARDS). JAMA 273: 306-309. 1995
   
   
3. Bone. R. C., Balk, R., Slotman, G.: Aduit respiratory distress syndrome sequence and importance of multiple organ failure. Chest. 101: 320-326. 1992.
   
   
4. Montgomery. A. B., Stager, M. A.. Carrico, C. J.. Hudson. L. D.: Causes of mortality in patients with the aduit respiratory distress syndrome. Am. Rev. Resp. Dis. 132: 485-489. 1985.
   
   
5. Seidenfeld, J. J" Pohl. D. F.. Bell, R. C" Harris. K. D" Johan- son. W. G. Jr.: Incidence, site, and outcome of infections in patients with the aduit respiratory distress syndrome. Am Rev Resp Dis 134: 12-6. 1986.
   
   
6. Ashbaugh, D. G.. Bigelow, D. B" Petty, T. L.. Levin, B. E.: Acute respiratory distress in adults. Lancet 2: 319-23. 1967.
   
   
7. Thiel, M., Zourelidis, C. Peter, K.: Die Rolle der polymorphokernigen neutrophyl Leukozyten in der Pathogenese des akutén Lungenversagens (ARDS) Anaesthesist 45: 113-130. 1996.
   
   
8. Furchgott, R. F., Zawadski, J. V.: The obligatory role of endo- thelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholin. Nature 288: 373-6. 1980.
   
   
9. Palmer. R. M. J.. Ferrige, A. G.. Moncada, S.: Nitric oxidé re- Iease accounts for the biological activity of endothelium-deri- ved relaxing factor Nature 327: 524-6. 1987.
   
   
10. Ignarro, L. J.. Buga, G. M" Wods. K. S" Byms, R. E.. Chaudhuri, G.: Endothelium derived relaxing factor produced and released from artery and vein is nitric oxidé. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84: 9265-9. 1987.
    
    
11. Gaston, B.. Diazen. J. M.. Loscalzo, J.. Stamler, J. S.: The bi- ology of nitrogén oxides in the airways. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 149: 538-51. 1994.
    
    
12. Leeman, M.. Zegers de Beyl. V., Delcroix, M.. Naije. R.: Effects of endogenous nitric oxidé on pulmonary vascular tone in intact dogs. Am. J. Physiol. 266: H2343-H2347. 1994.
    
    
13. Koizumi. T., Gupta. R.. Banerjee, M., Newman, J. H.: Changes in pulmonary vascular tone during exercise: effects on nitric oxidé synthase inhibition, L-arginin infusion and nitric oxidé inhalation. J. Clin. Invest. 94: 2275-2282. 1994.
    
    
14. Stamler. J. S.. Loh. E" Roddy, M. A.. Currie. K. E., Creager, M. A.: Nitric oxidé regulates basal systemic and pulmonary vascularis resistence is healthy humans. Circulation 89: 2035- 2040. 1994.
    
    
15. Leach. R. M" Treacher. D. F.: Clinical aspects of hypoxic pulmonary vasoconstriction. Experimentál Physiology, 80: 865- 875. 1995.
    
    
16. Demiryurek, D. T.. Wadsworth, R. M.. Kané. K. A.. Peacock, A. J.: The role of endothelium in hypoxic constriction of humán pulmonary artery rings. Am Rev Respir Dis 147: 283- 290. 1993.
    
    
17. Rodman, D. M.. Yamaguchi, T.. Hasunuma, K.. O'Brien, R. F., NcMurtiy, I. F.: Effects of hypoxia on endothelium-dependent relaxation of rat pulmonary artery. Am. J. Physiol. 258: L207- 214. 1990.
    
    
18. Crawley, D. E., Zhao. L.. Giembycz. M. A., Liu. S.. Bames. P. ].. Winter. R. J. D.. Evans. T. W.: Chronic hypoxia impairs so- luble guanylyl cyclase-mediated pulmonary arterial relaxation in the rat. Am. J. Physiol 263: L325-L332. 1992.
    
    
19. Dinh-Xuan. A. T.. Higgenbottam. T. W" Clelland. C. A.. Pepke-Zaba. J.. Cremona, G., Butt. A. Z.. Large, S. R.. Wells. F. C. Wallwork, J.: Impairment of endothelium-dependent pul- monary-artery relaxation in clironic obstructive lung disease. N. Engl. J. Med. 324: 1539-47 1991.
    
    
20. Cohen. A. H. Hámon, K.. Morris. K.. Fouty, B.. McMurty. I. F., Clarké. W.. Rodan, D. M.: Inhibition of cyclic 2'-5'-guanosin monophospate-specific phosphodiesterase selectively vasodilatates the pulmonary circulation in chronically hypoxic rats. J. Clin. Invest. 97: 172-179. 1996.
    
    
21. Hampl, V.. Conifield, D. N.. Cowan, N. ]., Archer. S. L.: Hypoxia potentiates NO synthesis and transiently increases cytosolic calcium levels in pulmonary artery endothelial cells. Eur Respir J. 8: 515-522. 1995.
    
    
22. Xue, C.. Rengasamy, A.. Le Cras, T. D.. Kobema, P. A.. Dai- ley, G. C., Johns. R. A.: Distribution of NOS in normoxic vs hypoxic rat lung: upregulation of NOS by chronic hypoxia Am. J. Physiol 267: L667-678. 1994.
    
    
23. Naeije, R., Melót, C., Mols, P.. Hallemans. R.: Effect of vaso- dilatators on hypoxic pulmonary vasoconstriction in normál man. Chest. 82: 404-410. 1982.
    
    
24. Frostell, C., Fratacci, M. D., Wain, J. C" Jones, R. J., Zapol, W. M.: Inhaled nitric oxidé. A selective pulmonary vasodilator re versing hypoxic pulmonary vasoconstriction. Circulation 83: 2038-2047. 1991.
    
    
25. Scheeren. Radermacher. P.: Prostacyclin (PGI2): new aspects of an old substance in the treatment of critically ill patients. In- tensive Care Med. 23: 146-158. 1997.
    
    
26. Hales, C. A., Rouse, E. T., Slate, J. L.: Influence of aspirin and indomethacin on variability of alveolar hypoxic vasoconstriction. J. Appl. Physiol 45: 33-39. 1978.
    
    
27. Voelkel, N. F" Stenmark, K. R. Zirroli, J. A. *: Action of lipoxygenase metabolites in isolated rat lungs. J. Appl. Physiol 57: 860-867. 1984.
    
    
28. Morganroth, M. L., Reeves, J. H., Murphy, R. C., Voelkel, N. F.: Leukotriene synthesis and receptor blockers block hypoxic pulmonary vasoconstriction. I. Appl. Physiol 56: 1340-1346. 1984.
    
    
29. Klabunde, R. E., Ritger. R. C.: NG-monomethyl-L-arginin restores arterial blood pressure but reduces cardiac output in a ca- nine model of endotoxic shock. Biochemical and Biophysical Research Communications 178: 1135-1140. 1991.
    
    
30. Petros, A., Bennet. D., Vallamce. P.: Effects of nitric oxidé synthase inhibitors on hypotension in patients with septic shock. Lancet 338: 1557-1558. 1991.
    
    
31. Shepard, J.. Brett, B. S., Ewans, T. W.: Therapeutic manipula- tion of the pulmonary circulation in acute lung injury. Yearbo- ok of Intensive Care and Emergency Medicine 311-320. 1995.
    
    
32. Snapper. J. R.. Hutchison, A. A., Ogletree, M. I.. Brigham. K. L.: Effects of cyclooxigenase inhibitors on the alterations in lung mechanics caused by endotoxinaemia in the unanesthetized sheep. J. Clin. Invest. 72: 63-76. 1983.
    
    
33. Wright, P. E.. Bemard, G. R.: Mechanisms of late hemodyna- mic and airway dynamic responses to endotoxin in awake sheep. Am. Rev. Respir. Dis. 140. 672-678. 1989.
    
    
34. Wheeler, A. /'., Hardie, W. D" Barnard, G. R.: The role of cyclooxygenase products in lung injury induced by tumor nec- rosis factor in sheep. Am. Rev. Resp. Dis. 145: 632-639. 1992.
    
    
35. Fujika, K.. Sugi, K.. Isago, T., Flynn, J. T., Traber, L. D.. Hemdon, D. N.. Traber, D. L.: Thromboxane synthase inhibition and cardiopulmonary function during endotoxinaemia in sheep. J. Appl. Physiol 171: 1376-1381. 1991.
    
    
36. Leeman. M.. Boeynaems, J. M" Deagute, J. P.: Administration of dazoxiben, a selective thromboxan synthesis inhibitor, in the aduit respiratory distress syndrome. Chest. 1985, 87: 726- 730.
    
    
37. Dantzker, D. R" Brook. C. J.. Dehart, P., Lynch, J. P" Weg, J. G. : Ventilation-perfusion distributions in the aduit respiratory distresssyndrome. Am. Rev. Respir. Dis. 120: 1039-1052. 1979.
    
    
38. Hutchinson, A. A.. Ogletree, M. L.. Snapper, J. R.. Brigham, K. L.: Effects of endotoxinaemia on hypoxic pulmonary vaso- constriction in unanesthetized sheep. J. Appl. Physiol 58: 1463-68. 1985.
    
    
39. Kirshbom, P. M, Jacobs, M. T., Tsui. S. S. L., DiBernardo, L. R., Schwinn, D. A., Ungerleider. R. M, Gaynor, J. W.: Effects of cardiopulmonary bypass and circulatory arrest on endothe- lium-dependent vasodilatation in the lung. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 111: 1248-56. 1996.
    
    
40. Mathew. R.. Zeballos. G. A.. Tun, H" Gewitz, M. H.: Role of nitric oxidé and endothelin-1 in monocrotaline induced pulmonary hypertension in rats. Cardiovascular Research 30: 739- 746. 1995.
    
    
41. Fullerton Dhahn, A. R., Mclntyre, R. C.: Mechanistic imbalan- ce of pulmonary vasomotor control in progressive lung injury. Surgery 119: 98-103. 1996.
    
    
42. Madden. J. A., Keller, P. A., Choy. J. S" Alvarez. T. A.. Hacher. A. D.: L-arginin-related responses to pressure and vaso- active agents in monocrotaline-treated rat pulmonary arteries. J. Appl. Physiol. 79 (2): 589-593. 1995.
    
    
43. Viscaino. F. P.. Willamor, E.. del Pozo. B. F.. Moro, M.. Tamargo, J.: Lack of endotoxin-induced hyporesponsiveness to U46619 in isolated neonatal porcine pulmonary but not me- senteric arteries. J. Vasc. Rs. 33: 249-257. 1996.
    
    
44. Fratacci. M. D.. Frostell, C. G.. Chen. T. Y.. Wain, J. C.. Robinson, D. R., Zapol, W. M.: Inhaled nitric oxidé: A selective pulmonary vasodilatator of heparin-protamine vasoconstricti- on in sheep. Anaesthesiology 75: 990-999. 1991.
    
    
45. Rossaint. R., Falke, K. J.. Lopez. F., Slama, K.. Pison, U., Zapol, XV. M.: Inhaled nitric oxidé for the aduit respiratory dist- ress syndrome. N. Engl. J. Med. 328: 399-405. 1993.
    
    
46. Bigatello, L M.. Huiford, W. E.. Kacmarek, R. M" Roberts, J. D., Zapol, W. M.: Prolonged inhalation of low concentrations of nitric oxidé in patients with severe aduit respiratory distress syndrome. Anesthesiology 80: 761-770. 1994.
    
    
47. Garg, U. C.. Hassid. A.: Nitric oxide-generating vasodilatators an 8-bromo cyclic guanosine monophosphate inhibit mitoge- nesis and proliferation of cultured rat vascular smooth muscle cells J. Cli. Invest. 83: 1774-1777.
    
    
48. Biffl. W. L.. Moore, E. E.. Moore. F. A.. Barnett, C. C.: Nitric oxidé reduces endothelial expression of intercellular adhesion molecule (ICAM)-l. J. Surg. Res. 63: 328-332. 1996.
    
    
49. Poss, W. B.. Timmons, O. D.. Farrukh, I. S:. Hoidal, J. R.. Michael, J. R.: Inhaled nitric oxidé prevents the increase in pulmonary vascular permeability caused by hydrogen peroxide. J. Appl. Physiol. 79 (3): 886-891. 1995.
    
    
50. Kavanagh, B. P.. Mouchawar, A.. Goldschmidth. J.. Pearl, R. G.: Effects of inhales NO and inhibition of endogenous NO synthesis in oxidant-induced acute lung injury. J. Appl. Physiol. 76 (3): 1324-1329. 1994.
    
    
51. Radi, R. J., Beckman. J. S., Bush. K. M.. Freeman, B. A.: Peroxynitrite oxidation of sulfhydryls. The cytotoxic potential of superoxide and nitric oxidé. J. Biol. Chem., 266: 4244-4250. 1991.
    
    
52. Szabó, Cs., Zingarelli, B., O'Connor. M" Salzman. A. L.: DNA strand breakage, activation of poly (ADP-ribose) synthetase, and cellular energy depletion are involved in the cytotoxicity in macrophages and smooth muscle cells exposed to peroxy- nitrite. Proc. Ntl. Acad. Sci. USA 93: 1753-1758. 1996.
    
    
53. Holcroft. J. W.. Vassar, M. J!.. Weber, C. J.: Prostaglandin El and survival in patients with the respiratory distress syndrome: A prospective trial. Ann Surg 203: 371-378: 1986.
    
    
54. Bone. R. C., Slotman, G.. Maunder. R.*: Randomized double blind, multicentre study of prostaglandin El in patients with the aduit respiratory distress syndrome. Chest 96: J14-119. 1989.
    
    
55. Meződy. M. és mtsai: PGE1 Therapie in ARDS. Anaesthesist 1995, 44. S2.265
    
    
56. Abrahain, E.. Park. Y. C" Covington, P.. Conrad, S. A., Schwartz, M.: Liposomal prostaglandin Ei in acute respiratory distress syndrome: A placebo-controlled, randomized, double blind, multicenter clinical trial. Crit. Care Med. 24: 10-15. 1996.
    
    
57. Walmrath, D. Schneider. T.. Pilch. ,J., Grímminger. F., Seeger, W.: Aerosolised prostacyclin in aduit respiratory distress syndrome Lancet 342: 961-962. 1993.
    
    
58. Walmraht, D.. Schneider, T.. Schennuly, R.. Olschewski. H.. Grímminger. F.. Seeger. W.: Direct comparison of inhaled nitric oxidé and aerosolized prostacyclin in acute respiratory distress syndrome. Am. I. Resp. Crit. Care Med. 153: 991-6. 1996.
    
    
59. Eichelbrönner, O.. Reinelt. H.. Wiedeck, H.. Meződy. M.. Rossaint. R.. Georgieff. M.. Radennacher. P.: Aerosolized prostacyclin and inhaled nitric oxidé in septic shock-different effects on splanchnic oxygenation? Intensive Care Med. 22: 880-887. 1996.
    
    
60. Slotman, G. J.. Burchard, K. W. D'Arezzo, A.. Gann. D. S.: Ketokonazole prevents acut respiratory failure in critically ill surgical patients. I. Trauma. 28: 648-54. 1988.
    
    
61. Yu. M.. Tomasa. G. A.: A double-blind, prospective, randomized trial of ketokonazole. a thromboxane synthase inhibitor in the prophylaxis of the aduit respiratory distress syndrome. Crit Care Med. 21 (11): 1635-42. 1993.
    
    
62. Schützer. K. M.. Larsson. A.. Risberg, B.. Falk. A.: Leukotriene receptor antagonism prevents lung protein leakage and hypo- xaemia in a septic cat model. Eur resp I 7 (6): 1131-7., 1994.
    
    
63. 63. Jia-Ling, Lu, Schmiege. L. M.. Kuo. L., Liao. J. Ci: Downre- gulation of endothelial constitutive nitric oxidé synthase expression by lipopolysacharide. Biochemical and Biophysical Research Communications, 225: 1-5. 1996.
    
    
64. Jepsen. S.. Herlevsen. P.. Knudsen. P.. Bud. M. I., Klausen. N- O.: Antioxidant treatment with N-acetylcystine during aduit respiratory distress syndrome: a prospective, randomized, pla- cebo-controlled study. Crit. Care Med. 20: 918-23. 1992.
    
    
65. Suter, P. M.. Domenighetti. G., Schaler, M. D.. Lerierre, M. C., Ritz. R., Perret, C.: N-acetylcysteine enhances recovery from acute lung injury in man: a randomized double-blind, placebo- controlled clinical study. Chest. 105: 190-4. 1994.
    
    

Dr. Meződy Melitta

SOTE Anaesthesiológiai és Intenzív Therápiás Tanszék
1125 Budapest, Diósárok u. 1.

Érbetegségek: 1998/2. 45-54. oldal