Célkitűzés: napjainkban a nitrátok a kardiológiai gyakorlat leggyakrabban alkalmazott készítményei, hatékonyságuk, megbízhatóságuk és jó tolerálhatóságuk miatt. Tartós nitrátkezelés esetén hatásesökkenéssel, illetve nitrát tolerancia kialakulásával lehet számolni. Ennek elkerülése a 12 órás intermittáló tapaszkezeléssel is lehetséges. Ezen vizsgálat célja tarlós intermittáló nitrát tapasz kezelésben részesülő betegek mikrocirkulációjának és annak akut hatású nitrátokkal szembeni reaktivitásának vizsgálata volt.
Betegek, módszerek: a vizsgálatban 10 iszkémiás szívbeteg és 10 egészséges kontroll vett részt. A szerzők akut szublingvális nitroglicerin bórkeringésre gyakorolt hatását a kontroll egyéneken tanulmányozták lézer Doppler flowmetria segítségével, majd ugyanezt az akut nitráthatást nitráttapaszt használó betegeknél is kiváltották.
Eredmények: a kontroll személyek nyugalmi mikro- cirkuláció perfuzió-értéke 138 ± 5,8 I. U. (perfúziós egység), a reaktív hiperémia során mért csúcsperfúzió 350 ± 6,0 P. U., a poszt reaktív átlagperfúzió 150 ± 9.1 P. U., az akut nitráthatás során a perfúzio 74 ± 6.2 P. U.-ra esett vissza. A betegeknél a megfelelő értékek 152 ± 9,3 P. U., 348 ± 6,4 P. U., 135 ± 7,4 P. U., 81 ± 9,1 P. U. voltak. Következtetés: az eredmények szerint az intermittáló nitrátkezelésben részesülő betegek akut nitrát hatásra az egészséges kontrollokhoz hasonlóan reagáltak. Néhány beteg esetében a nitrátra adott válaszreakció jelentősen csökkent volt.
Ezen személyek esetében klinikai tünetek hiányában is felmerül, hogy a későbbiekben nitrát tolerancia kialakulásával kell számolni, ez pedig előre tervezhető módon terápiás következményekkel járhat.

Érbetegségek: 1999/3. 81-85. oldal

KULCSSZAVAK

nitrát tolerancia, mikrocirkuláció, lézer Doppler flow-metria

Bevezetés

A nitrátokat több mint 100 éve alkalmazzuk sikerrel az iszkémiás szívbetegség különböző formáinak kezelésére (3). Két fő indikációs területük van: a stabil és vazospasztikus anginák tartós kezelése (önállóan vagy kiegészítésként), illetve a szívelégtelenség terápiája diuretikum, digitálisz és ACE-gátló kezelés kiegészítésére (9).
A szerves nitrát vegyületek értágító hatását a tiol-csoport jelenlététől függően termelődő endogén vazodilatátor, a NO (nitrogén-oxid) közvetíti, ami egy Ca-függő NO-szintetáz enzim hatására keletkezik L-argininből O2 és NADPH felhasználásával. A NO az érfal simaizom sejtekben aktiválja a guanilát-cikláz enzimet, ami fokozott cGMP termeléshez vezet. Az így keletkezett cGMP a miozin könnyulánc kináz defoszforilációján keresztül simaizom-relaxációt okoz. Ez a vazodilatátor hatás mind az ép, mind a szklerotikus ereken érvényesül. Ezen kívül a nitrátok a cGMP termelés fokozásán keresztül gátolják a trombociták adhézióját és aggregációját, valamint hatással vannak az érfal simaizom sejtjeinek proliferációjára is (10). A koronária betegségben és a pangásos szívelégtelenségben szenvedők esetén kívánatos a tartós nitrát hatás, aminek viszont gátat szab a tiolkészlet kimerülése és a jórészt ezzel magyarázható nitrát tolerancia kialakulása. Jól ismert jelenség, hogy a tartósan, megszakítás nélkül nitrát kezelésben részesüld betegek jelentős hányadánál nitrát tolerancia alakul ki. Egyes vizsgálatok szerint a tolerancia kialakulása megelőzhető egyidejű -SH-do-norok (pl. acetylcystein) alkalmazásával, a gyakorló kardiológusok javarésze azonban csak a folyamatos nitrátkezelés 24-48 óránkénti megszakításától vár eredményeket (4). 1980-ban alkalmaztak először nitrát tartalmú transzdermális tapaszt (7). Az évek folyamán igazolták a tapaszok antianginás hatékonyságát, de a 24 órás alkalmazás mellett igen gyakori volt a nitráttolerancia kialakulása (13). Napjainkban, ezt megelőzendő, elfogadott gyakorlat a 12 órás intermittáló - patch off - tapaszhasználat, ami éjszakai nitrát- mentességet jelent (5).
A nitrátok farmakológiai tulajdonságai a keringési rend- szerre, ezen belül pedig a mikrovaszkulaturára kifejtett hatásuk tanulmányozásával, monitorozásával is vizsgálhatók. A lézer Doppler flowmetria a bőr és nyálkahártyák mikro- cirkulációjának szemikvantitatív, nem invazív mérésére szolgáló módszer, mely az aktuális szöveti perfúzió mértékének objektív mutatója. A mikrocirkuláció vizsgálatára napjainkban használatos egyéb ilyen célú módszerek közül említésre méltó a termális klírensz, komprimációs pletizmográfia, H2 vagy xenon klírensz, radioaktívan jelölt mikroszferák használata (11). A lézer Doppler módszer alkalmas különböző betegségek, illetve kezelések során kialakult sajátos keringésviszonyok detektálására, valamint egyes kezelések hatékonyságának monitorozására (2). A lézer Doppler flowmeter kimeneti jele a vörösvérsejt flux mérője. Mértékegysége a perfúziós egység (Perfusion Unit, P. U.); a perfúziós egységben kifejezett flux egyenesen arányos az adott terület átáramlásával (8).
Vizsgálatunk célja tartós intermittáló nitráttapasz kezelésben részesülő betegek mikrocirkulációjának és annak akut hatása nitrátokkal szembeni reaktivitásának vizsgálata volt lézer Doppler módszer segítségével.

Betegek és módszer

Pilot-tanulmányunkban 10 kontroll egyént és 10 iszkémiás szívbeteget vizsgáltunk. Kontrollként nem dohányzó, ismert betegségben nem szenvedő személyeket választottunk. A betegek olyan nem dohányzó, transzdermális nitrát (Nitro-Dur5^®) kezelés alatt álló egyének, akiknél a nitrát kezelést anginás rosszullétek miatt legalább 1 hónapja, de maximum 3 hónapja kezdték meg, korábban koronária történésük nem volt, egyéb súlyos betegségben nem szenvedtek, illetve nitráton kívül más típusú medikációban nem részesültek.
A méréseket a gyártó által megszabott protokoll szerint kalibrált Perimed 4000 Laser Doppler készülékkel, konstans 24 C°-os hőmérsékletű laboratóriumban, étkezés után legalább 1 óra elteltével végeztük. A perifériás véráramlást minden esetben fekvő testhelyzetben, azonos helyen, az egyik alkaron elhelyezett mérőfejjel regisztráltuk. Közben az alkar bőrének hőmérsékletét is monitoroztuk, hogy kizárjuk a hőmérsékletváltozás miatti értágulatot, mint zavaró tényezőt, és standardizálni tudjuk a körülményeket. 20 percig alapmérést végeztünk, majd a megfelelő karon vérnyomásmérő mandzsettájával létrehozott szupraszisztolés nyomással 2 percre leszorítottuk a keringést. A mandzsetta felengedése után ismét 20 percig figyeltük a válaszreakciót és a keringés rendeződését. Ezután a vizsgált személyeknek 0,5 mg-os per os (szublingvális) nitrátot (Nitromint^® tabl.) adtunk és ismét 20 percen át vizsgáltuk a hatás kialakulását illetve lecsengését.

1. ábra.
A vizsgált személyek főbb kísérleti átlagértékelnek grafikonja. Fehér színnel a kontroll, feketével a beteg személyek adatait tüntettük fel. Az értékek mértékegysége a perfúziós egység (perfusion unit, P. U.), illetve a másodperc (mp.).

Eredmények

Vizsgálatainkban 10 egészséges kontroll személy és 10 krónikus iszkémiás szívbeteg vett részt, utóbbiak átlagosan 2,7 hónapja transzdermális nitráttapaszt használtak. Az egészséges kontrollok és a betegek mindannyian férfiak voltak. Eredményeink statisztikai feldolgozása során párosított T-próbát használtunk. Az egészséges kontrollok nyugalmi vérnyomásértékeinek átlaga 133/81 ± 15/4 Hgmm, pulzusszáma 73 ± 9/perc volt. Ezek az értékek a nitrát tabletta bevétele után 2 perccel 114/71 ± 11/7 Hgmm, illetve 79 ± 7/perc voltak. Ugyanezen értékek a betegek esetében nyugalomban 140/79 ± 9/5 és 72 ± 7/perc, a nitrát tabletta bevétele után 2 perccel pedig 117/70 ± 10/9 és 76 ± 10/perc voltak. Ezen értékek mindegyikét fekvő állapotban mértük. Az egészséges kontrollok és a betegek között szignifikáns különbséget fenti adatok egyikét illetően sem találtunk. Az egészséges személyek átlagéletkora 54 ± 6 év, a betegeké 58 ± 4 év volt. A lézer-Doppler készülékkel az alkaron mért nyugalmi perfúziós alapértékek átlaga a kontrollok esetén 138 P. U. ± 5,8 P. U., a betegek esetén 152 P. U. ± 9,3 P. U. (p > 0,05) volt. A 2 perces keringésleszorítás után mért csúcsáramlási értékek átlaga közel azonos volt a kontrollok és a betegek esetében (350 P. U. ± 6,0 P. U., ami átlagosan 153%-os növekedést jelent a kiindulási értékekhez képest, illetve 348 P. U. ± 6,4 P. U., ami a kiinduláshoz képest 128%-os növekedés, mindkét csoport esetén p > 0,05). A kontroll személyek esetén a posztreaktív átlagperfúzió értéke 150 ± 9,1 P. U., a betegek esetében 135 ± 7,4 P. U. volt (mindkét csoportban p > 0,05). Nitrát tabletta szublingvális bevétele után a kontrolloknál az áramlás átlaga 70 P. U. ± 6,2 P. U.-re (átlagosan 49%-os csökkenés), a betegeknél 81 P. U. ± 9,2 P. U.-re esett vissza (átlagosan 47%-os csökkenés) (mindkét csoportban p > 0,05). Ez a visszaesés a kiindulási értékre való visszatérésig a kontroll egyének esetén átlagosan 240 ± 10,8 secundumig, a betegek esetében 300 ± 8,4 secundumig tartott (mindkét csoportban p < 0,05). Az értékeket statisztikai analízisként T-próbával összehasonlítva tehát a kontrollok és a betegek között szignifikáns különbséget csak az akut nitráthatás tartamának vonatkozásában találtunk.
A 10 beteg közül 3 esetben csökkent volt a nitrátra adott válasz (perfúziócsökkenés) mértéke (14%-os, 19%-os, illetve 25%-os perfúziócsökkenés a nitrát tabletta bevétele után). Esetünkben posztreaktív hyperaemia során tapasztalt perfúziónövekedési értékek sorrendben 134%. 131%, illetve 137% voltak, amelyek a többi kísérleti személy megfeleld adataihoz hasonlíthatóak. Az akut nitráthatás tartama ezen 3 betegnél sorrendben 215, 262 és 271 szekundum volt. (Megjegyzendő, hogy ha a betegek és a kontroll egyének összehasonlítása ezen 3 beteg nélkül történt, akkor is csak a nitráthatás tartamában találtunk szignifikáns eltérést.)
A vizsgált személyek az esetleges mellékhatásokra, szövődményekre is kiterjedő alapos orvosi felvilágosítás után a tanulmányba való bevonáshoz írásos beleegyezésükkel hozzájárultak.

2. ábra.
Két beteg regisztrátuma.
Egyikőjük (bal oldali ábra) a "nitrátra gyengén reagáló betegek" csoportjából származik. A másik beteg (jobb oldali ábra) az átlaghoz hasonlóan jól reagált a nitrát bevételére. Látható a nitrát bevétele utáni jelentős, percekig tartó perfúziócsökkenés. A vízszintes tengelyen a perfúziót, a függőlegesen az eltelt időt ábrázoltuk.

Megbeszélés

A különböző forgalomban lévő nitrátkészítmények (szublingvális nitroglicerin, p. os, i. v. és transzdermális készítmények) közül legkedveltebbek a transzdermális tapaszok, könnyű alkalmazhatóságuk és tartós hatásuk miatt. Indikációs körük szívbetegségekben igen széles; az angina pectoris krónikus formáiban, valamint silent iszkémiában, kiegészítő kezelésként ingerképzési és vezetési zavarokban, valamint pangásos szívelégtelenségben. A nálunk forgalomban lévő transzdermális tapaszok népszerűsége változó, gyakran még ma is per os készítményeket alkalmaznak szívesebben.
A nitráttolerancia kialakulásának klinikai igazolása nehéz, meglétét csak a következményes tünetek megjelenése bizonyítja, így a kezelés mellett a napi anginák számának növekedése, a fizikai terhelhetőség csökkenése, terheléses EKG-n az ST-depresszió növekedése. Holter- vagy terheléses vizsgálat során silent iszkémiás periódusok megjelenése stb.
Már évek óta bizonyított a nitrátok centrális és perifériás keringésre gyakorolt hatása közötti összefüggés, illetve hasonlóság (1, 6). Ezirányú irodalmi adatokra támaszkodva a nitrát tolerancia kialakulásának a klinikai tünetek megjelenése előtti stádiumban történő kimutatására a perifériás keringés monitorozását választottuk lézer Doppler flowmetriával.

Eredményeink szerint:

1. a nyugalmi áramlásértékek és a mikrovaszkulatúra reaktivitását jellemző - 2 perces keringésleszorítás után mért - csúcsáramlási értékek átlaga közel azonos volt a kontrollok és a nitráttapaszt néhány hónapja használó iszkémiás szívbetegek esetében, ami azt bizonyítja, hogy az egészséges kontrollok és ezen betegek vazomotor-regulációja között nincs jelentós eltérés. A 10 beteg közül 7-nek az akut nitráthatásra adott mikrocirkulációs válasza az egészséges kontroliéhoz hasonló volt, ami a klinikai válaszkészség hasonlóságát is valószínűsíti. A nitráthatás tartamának a betegek és kontrollok között mutatkozó figyelemre méltó különbsége azzal is magyarázható, hogy a nitráttapaszt használó betegek értónusa némileg csökkent. Ismert tény, hogy a nitrátok az alkalmazott dózis függvényében az érpálya különböző szakaszaira hatnak - a szérumkoncentráció emelkedésével először a vénás oldal, majd az artériák, végül a kis rezisztenciaerek dilatációja figyelhető meg (12). A nitrátok akut hatása perifériás értágulat formájában jelentkezik, ez a simaizomsejtekben keletkező nitrogén monoxid, illetve ciklikus GMP felszaporodása útján megy végbe. Tekintettel arra, hogy a vizsgált személyeknél a nitrát tabletta bevétele után a vérnyomás csak kismértékben csökkent, valószínű, hogy ebben a dózisban a nitrát a hemodinamikai és a mikrocirkulációs változásokat döntően a venodilatáció révén váltotta ki.
   
   
2. Betegeink közül 3 esetben a nitrát bevétele jelentősen alacsonyabb mikrovaszkuláris válaszreakciót váltott ki, mint a többi személy esetében, azonban a többi mért paraméter esetében eltérést nem találtunk. Esetükben teoretikusan a nitrátrezisztencia is felmerül, mint lehetséges magyarázat, azonban ez kizárható, mivel a nitráttapasz alkalmazása mindhárom esetben az anginás rosszullétek gyakoriságának jelentős csökkenését eredményezte. Az eredmények alapján valószínűsíthető, hogy ezen betegek esetében - aktuálisan manifeszt klinikai jelek nélkül - a későbbiekben nitráttolerancia kialakulására kell számítani.
   Fontos leszögezni, hogy eredményeinkből levonható következtetések validálása csak a betegek további követésével, illetve nagyobb betegszámú tanulmányok készítésével válhat lehetővé.
   Röviden összefoglalva: eddigi ismereteink alapján az organikus nitrát készítményekkel kezelt betegek esetén - az adagolás módjától is függően - mintegy 50%-ban várható a nitráttolerancia kialakulása. Ez, mint csökkent mikrovaszkuláris reaktivitás, lézer Doppler ílowmetria segítségével már a klinikai tünetek megjelenése előtt felismerhető és monitorozható, időben télhívhatja a figyelmet esetleges terápiás módosítások szükségességére.

Irodalom

1. Bassenge, E., Stewart, D. Effects of nitrates in various vascular sections and regions. Z. Kardiol. 1986; 75 Suppl 3: 1-7.
   
   
2. Bonner, F., Nossal R., Model for laser Doppler measurements of blood flow in tissue. Applied Optics 1981; 20: 2097-101.
   
   
3. Brunton, F. L.: On the use of nitrite of amylin in angina pectoris. Lancet, 1867. july 21.
   
   
4. Carbajal, E. V., Deedwania, P. C.: Contemporary approaches in medical management of patients with stable coronary artery disease. Med. Clin. North Am. 1995; 79: 1063- 84.
   
   
5. Cowan, C., Bourke, J. P., Reid, D. S., Julian, D. G.: Prevention of tolerance to nitroglycerin patches by overnight removal. Am. J. Cardiol 1987; 60: 271-275.
   
   
6. Cheesman, A. Benjamin, N.: Lack of tolerance in forearm blood vessels in man to glyceryltrinitrate. Br. J. ClinPharmacol 1994; 37: 441-5.
   
   
7. Elkayam, V.}Aronow, W. S.: Glyceryltrinitrate (nitroglycerin ointment) and isosorbidedinitrate: a review of their pharmacological properties and therapeutic use. Drugs 1982; 23: 165-94. Review.
   
   
8. Holloway, G. A.: Laser Doppler measurement of cutaneous blood flow. In: Rolfe, W. (ed): Non-invasive measurements of circulation. Vol. 2. London: Academic Press 1984; 219- 49.
   
   
9. Jánosi A.:A nitrát terápia jelentősége az ischaemiás szívbetegek kezelésében. Kórház 1998; V/42, 16-19.
   
   
10. Kohut L.y Sulyok G., Réthelyi J.: Ismét a nitráttoleranciáról. Orvostovábbképző Szemle, Különszám, 1998 tél. 17-24.
    
    
11. Kvietys, P. R., Shepherd, A. P., Granger, D. N.:Laser Doppler, Hi clearance and microsphere estimates of mucosal blood flow. Am. J. Physiol. 1985; 249; G221.
    
    
12. Lopez, M. L., Lambert, C. R., Pepine, C. J.: Pharmacology and mechanisms of action of nitroglyrecin and long-acting nitrates. In Rezakovic Dz. E..Alpert J. S. (eds): Nitrate therapy and nitrate tolerance. Current concepts and controversies, Base, Karger, 1993, 1-48.
    
    
13. Reiniger, G., Kraus F., Dirschinger.J., Blasini R.:Hochdo- siertetransdermalenitroglycerintherapie: wirkungsverlustinnerhalb von 24 stunden. Herz1985. 10; 157-162.

Dr. Csiki Zoltán

Debreceni Orvostudományi Egyetem
III.sz. Belgyógyászati Klinika

Érbetegségek: 1999/3. 81-85. oldal