A szerző jelen közleményében rámutat arra, hogy az atherosclerosis pathogenezisében szerepet játszó ismert rizikófaktorok mellett nemcsak a zsíranyagcsere zavarára kell koncentrálnunk, hanem jelentős szerepet kell tulajdonítanunk a fehérje-anyagcsere zavarának is. Egy eddig ismeretlen önálló rizikófaktor a homocystein, amelynek pathológiásan magas szintje folsavval, B6 vitaminnal és B12 vitaminnal rövid időn belül normalizálható és ezáltal az erek intimáját károsító tényező kiiktatható.

Érbetegségek: 2000/2. 39-41. oldal

KULCSSZAVAK

atherosclerosis, lipid, anyagcsere, homocystein

A szerző megjegyzése, elöljáróban

Fél évszázaddal ezelőtt, amikor az atherosclerosis problémájával intenzívebben kezdtem foglalkozni, felhívtam a figyelmet arra, hogy a kutatásban celluláris szintre kell lemennünk, mert enélkül kevés eredményre jutunk, azonkívül nem csupán a zsíranyagcserére kell koncentrálnunk, hiszen a fehérje-anyagcsere zavara is jelentős szerepet játszik az atheroscleroticus zavarok kialakulásában.
Néhány évvel később a varjúkísérleteim során - ahol meglepő eredményre jutottam - mégis kénytelen voltam kandidátusi értekezésemet az atherosclerosis és zsíranyagcsere zavarából megírni. Tettem ezt akkor azért, mert sikerült kiderítenem, hogy kétféle hypercholesterinaemia létezik. Az egyik HDL-felszaporodással jár, és ez kifejezetten véd az atherosclerosis okozta szívizominfarktus és egyéb szövődmények kialakulásával szemben, a másik az LDLcholesterinaemia, amely hajlamosít rá. Ez a tény azóta az irodalomban elismert.
Néhány éve azonban régen hangoztatott véleményem beigazolódott, és bizonyítást nyert, hogy az atherosclerosis aetiopathogenezisében igen jelentős szerepet játszik a fehérjeanyagcsere zavara is.

A szív- és érrendszer atheroscleroticus megbetegedéseiben szenvedők és elhaltak száma világszerte emelkedőben van. Németországban 1995-ben 87 ezren haltak meg szívinfarktusban. Állíthatjuk, hogy a szív- és keringési rendszer arterioscleroticus megbetegedései - ma már népbetegségként - első helyen állnak a halálozási statisztikában. Fél évszázad klinikai és experimentalis vizsgálatai alapján megállapíthatjuk, hogy az orvostudomány egyéb területein mutatkozó nagyarányú haladás ezen a téren is jelentősnek mondható.
A degeneratív arteriopathiák közé tartozó emberi atherosclerosis polyaetiológiájú, de aetiológiájában még számos ismeretlen tényezőt rejtő megbetegedés. Kialakulása az élet folyamán a szervezetet ért különböző exogen és endogen károsító tényezők hatására történik. A folyamat az arteriafal intimáját érintő olyan gócos megbetegedés, amelyben lipoidok, mészsók, szénhidrát-fehérje komplex vegyületek vér- és véralkatrészek rakódnak le, és rostos szövetfelszaporodáshoz, valamint a media elváltozásához vezetnek. A kifejlődését elősegítő és gátló faktorok közül jó néhányat ismerünk, de számos faktor felismerése még a jövő kutatóira vár. Az atherosclerosis szervi lokalizációjában vezető szerepet, illetve vezető helyet foglal el a coronariasclerosis és annak legsúlyosabb szövődménye, a myocardialis infarktus. Az utóbbi évtizedekben nagy számban mutatják ki aránylag fiatal embereken. Elgondolkoztató William Osler mondása: A man is as old as his arteries". Ezek szerint ma sok látszólag fiatal ember él az öregkor árnyékában. Ebben a polyaetiológiás kórképben az egyes aetiológiai tényezők magyarázatát illetően a tényeknek, tapasztalatoknak, sokszor ellentmondó adatoknak óriási sokaságával állunk szemben. Az atherosclerosis kétségtelenül a leggyakoribb és legfontosabb, de egyben a leghomályosabb arterialis betegség. Kóroka komplex, kifejlődése sokoldalú, klinikai képe színes, prognózisa és lefolyása szeszélyes.
Az atherosclerosis morphogenesisének kérdésében eddig két irányzat volt elkülöníthető. Az egyik a humoralis, a másik a vascularis tényezők szerepét tekintette elsődlegesnek. Az egyik a lipoidok, elsősorban a koleszterin lerakódását, a másik viszont az érfal változását állította előtérbe. Igen sok a hypothezis, de kétségtelen, hogy önmagában sem a vér humoralis elváltozásában, sem pedig a vascularis tényezőkben nem kereshető a kiindulás alapja.
Az utolsó évtizedekben világossá vált, hogy atherosclerosisban az anyagcsere regulációjának komplex zavarával állunk szemben, amelynek csak egyik oldala a lipoidmetabolismus megváltozása. Az atherosclerosis pathogenesisében a kóros lipoid-spektrum: a hyperlipaemia, hypercholesterinaemia magas beta-lipoproteinszint (LDL) és triglyceridaemia tehát nem képviselik az egyedüli biokémiai változást, mert csökken a ketontestek mennyisége, emelkedik a pyroszőlősav- és tejsav-szint, megváltozik a glykoproteinek és szénhidrátok anyagcseréje és önálló rizikófaktorként előtérbe lépa fehérje-anyagcsere zavara is.
Bár széles körű epidemiológiai áttekintések szerint látszólag összefüggés mutatható ki az emelkedett lipoidszint és az ischaemiás szívbetegségek gyakori fellépése között, nem helyes a figyelmet egyoldalúan a lipoidanyagcsere zavarára irányítani (1). Egyedül az alacsony zsírtartalmú étrend nem befolyásolja az ischaemiás szívbetegség prognózisát (2). Elgondolkoztató az is, hogy az 1995-ben meghalt 87 ezer német beteg közül majdnem minden harmadik nem dohányzott és nem volt hypertoniája, illetve emelkedett koleszterinszintje vagy cukorbetegsége. Ridker és munkatársai az észak-amerikai Physicians Health Study keretein belül vizsgált több mint 10 ezer résztvevő közül 543 szívinfarktusos és agyi localizációjú atherosclerosisos betegnél nem találták az ismert rizikó-tényezőket (3). Magas volt viszont a C-reaktivprotein (CRP) értékük (1,51 mgh). Másnaponként adott 325 mg acetylsalicylsav hatására a magas CRP értékű betegeknél az infarktusos esetek felére voltak csökkenthetők. Ezek után nemcsak ők, hanem számos más kutató is felvetette az arteriosclerosis gyulladásos eredetét. Többen gondolnak arra, hogy a háttérben a chlamydia pneumonia kórokozója állhat. De nem elképzelhetetlen a helicobacter pylori, herpes simplex-vírus vagy cytomegalia vírus kóroki szerepe sem. Ma még azonban nem merjük állítani, hogy a cardiovascularis megbetegedések prophylaxisában a különböző antünflammatoricus gyógyszerek adása indokolt lenne, és K. Dalhoff, a lübecki klinika professzora egyelőre még nem javasolja az antibiotikumok adását, annak ellenére, hogy folynak nála ilyen irányú vizsgálatok. Bár Angliában és Ausztráliában megjelent tanulmányok szerint az antibiotikus-terápia az infarktusok kialakulását drasztikusan csökkenti, a magunk részéről is az óvatos várakozás álláspontját javasoljuk. Nem javasolja az antibiotikus-terápiát egyelőre Stille professzor sem (Zentrum für Infektologie, Frankfurt/M).
Ismert és általánosan elfogadott az a nézet is, hogy az antioxidánsok (egyes vitaminok és nyomelemek, pl. szelén) fontos szerepet játszanak különböző megbetegedések prevenciójában (arteriosclerosis, M. Alzheimer, rák, katarakta, maculadegeneratio). Az atherosclerosis vonatkozásában az antioxidánsok megakadályozzák az LDL oxidációját és ezzel a cytotoxicus komponensek és "foam Cell"-ek képződését.
Az 1960-as évek eleje óta - amióta egyikünk a HDL celluloprotektív hatását felfedezte (4, 5) - terápiás törekvéseink arra irányultak, hogy a HDL-koleszterin szintjét emeljük és az LDL-t csökkentsük. Erre számos lehetőség ígérkezett. Részletes taglalás és irodalom az 1964-ben megjelent, de még ma is aktuális monográfiában (9). Daviglus és munkatársai például nagy anyagon kimutatták, hogy mennél nagyobb a hidegtengeri halak fogyasztása, annál alacsonyabb az infarktus-rizikó (Omega-3-zsírsavak jelentősége) Ugyanezt azonban Pietinen és munkatársai nem tudták megerősíteni (10).
Ezzel szemben a mérsékelt alkoholfogyasztás (saját vizsgálataink szerint 500 ml vörösbor naponta) csökkentette infarktusban az összhalálozást. Viszont magasabb szeszfogyasztás az összhalálozás emelkedéséhez vezetett (8).

Az utóbbi években a koleszterin - mint aetiológiai faktor - sokat veszített a jelentőségéből. Régóta ismert, hogy számos esetben normális koleszterinérték mellett is súlyos szívinfarktus alakulhat ki, és utóbbi fellépését egyéb ismert rizikótényezők hiánya (stressz, hypertonia, cukorbetegség, hyperlipaemia, hypercholesterinaemia, hyperuricaemia, dohányzás) sem gátolja meg. Ekkor jött a meglepetés. A különböző rizikófaktorokat vizsgálva számos szerző (11) mutatott rá egy eddig ismeretlen önálló rizikófaktorra; a homocyteinaemiára, amely szemben a hypertoniával, dohányzással, hypercholesterinaemiával kimagasló jelentőséggel bír, és mint rizikófaktor független a koleszterinszinttől. A homocystein egy essentialis aminosavnak, a methionin anyagcseréjének metabolitja. Egy kéntartalmú, nem proteinogen aminosav, amely a methionin dementhylizálásából származik és erősen toxikus és kizárólag a szervezetben képződik, tehát a táplálékban nem fordul elő. Határértékként 13,9 mikromol/l-t szokták megadni, de a meghatározás metodikája miatt az irodalomban megadott értékek erősen ingadoznak. Sok szerző a normálszintet 10-15 mikromol/l-ben adj a meg. Általában azonban 11,7 mikromol/l felett már fennáll a cardiovascularis rizikó ténye. Fő1eg idős embereknél találunk magasabb homocystein (Ho) szintet, amely nőknél főleg a menopausa beállta után alakul ki.
Mellékesen megjegyezzük, ami a Ho-meghatározás jelentőségére utal, hogy nemcsak a szív- és érrendszeri megbetegedéseknél, hanem egyes intrauterin kialakuló fejlődési rendellenességek korai felismerésében is döntő szerepet játszik (farkastorok, nyúlajak, nyelőcsőzáródás) (12/13).
A Ho 20-30%-ban szabad formában és 70-80%-ban fehérjéhez kötött formában fordul elő (14). Férfiaknál 20%-kal magasabb, mint működő petefészkű nőknél, Ubbink és mtsai (15) 163 angina pectorisos betegnél szoros kapcsolatot mutatott ki a Ho és a betegségük között. Eredményeiket Eckarstein és mtsai 3 évvel későhb megerősítették. Hyperlipidaemiás betegeknél a Ho mint önálló coronaria rizikófaktor volt igazolható (16). Nygard és mtsai 587 angiografiával igazolt esetében amennyiben 9 mikromol/l alatt volt a Ho-szint, mindössze 3,8%-os volt a halálozás, míg 15 mikromol/l feletti értékek esetén 2,7% (19). Ezenkívül ischaemiás apoplexiánál a Ho-szint szintén szignifikánsan magasabb volt (18). Amint említettük, a Ho a táplálékban nem található, és a szervezetben az essentialis aminosavból - a methioninból - képződik. Fiziológiai szerepe, hogy ez az anyag mint methylcsoport-adó hat. Mivel a Ho igen toxikus, az intact anyagcserében cysteinnel vándorol vagy methioninhoz methylalódik. Mindkét folyamat csak úgy tud végbemenni, ha elegendő vitamin áll rendelkezésre. A cysteinné történő átalakuláshoz B₆ vitamin szükséges, a methioninba való átmenethez szükséges, hogy kellő mennyiségű folsav és B₁₂ vitamin álljon rendelkezésre. Ha ezek a cofaktorok hiányoznak vagy a cystathion-synthetase enzym és homocystein-methyltransferase enzim aktivitása alacsony, akkor pathológiásan magas homocystein szint alakul ki, amely az erek intimáfát károsítja, a normális körülmények között tükörsima felület érdessé válik, és lehetőséget nyújt a különböző pathológiás folyamatok megindulásához. Egyértelmű, hogy egészséges táplálkozás esetén fenti vitaminok a szervezet rendelkezésére állanak. Folsav a spenótban, sertésmájban, paradicsomban, tejtermékekben, gabonafélékben, B₆ vitamin (pyridoxin) a borjúmájban, csirke és sertéshúsban, gabonafélékben, főzelékfélékben és banánban, B₁₂ vitamin (cobalamin) főleg az állati eredetű táplálékokban (hús, máj, hal, tej, tojás) fordul elő. Ennek az együttesnek előnyös hatása azután, hogy a fehérjeanyagcsere toxikus közti-anyaga, a homocystein leépül és ártalmatlanná válik.

Irodalom

1. Lélek L: Az atherosclosis néhány kérdésének vizsgálata, kü- lönös tekintettel a zsíranyagcsere zavaraira. Kandidátusi Dissz. 1967.
   
   
2. . Low-fat diet in myocardial infarction, Lancet 2, 975 (1964).
   
   
3. Ridker PM és mtsai: N. Engl. J. Med. 336, 973 (1997).
   
   
4. Lélek I. és mtsai: J. Atheroscler. Res. 3,137 (1963).
   
   
5. Lélek 1.: Orv. Hetilap 121,1675 (1980).
   
   
6. Daviglus, M. L. és mrtsai: N. Engl. J. Med. 336, 106 (1997).
   
   
7. Biesalski, H. K. és rrrtsai: Deutsch. Arzteblatt 95, 13 (1998).
   
   
8. Thun, M..I. és mtsai: N. Engl. J. Med. 337, 1705 (1997).
   
   
9. Lélek 1..: in: Fekete-Braun: A therapia aktuális kérdései, Medicina Kiadó, 1964., 103. oldal.
   
   
10. Pietinen P. és mtsai: Am. J. Epidemiol. 145, 876 (1997).
    
    
11. Clarke, R. L. és rrrtsai: N. EngL J. Med. 324, 1149 (1991).
    
    
12. Milunsky A. és mtsai: JAMA 262, 2847 (1989).
    
    
13. Vergel, R. G.: Prenatal Diagnosis 10, 149 (1990
    
    
14. Malinow, M. R.: J. Intern. Med. 236, 603 (1994).
    
    
15. Ubbink, J. B. és rrrtsai: Klin. Wschr. 69, 527 (1991).
    
    
16. Glueck, C. J. és mtsai: Am. J. Cardiol. 75, 132 (1995).
    
    
17. Eckarstein és mtsai: Arterioscler. Thromb. 14, 460 (1994).
    
    
18. Perry, I. J. és mtsai: Lancet 36, 1395 (1995).
    
    
19. Nygard, O. és mtsai: N. EngL J. Med. 337, 230 (1997).
    
    

DR. Lélek Iatván

Hauptstrasse 107., 53424 Oherwinter
Németország

Érbetegségek: 2000/2. 39-41. oldal