A fertilis korú nők az azonos korú férfiakhoz képest relatív kardiovaszkuláris védettséget élveznek, amely az életkor előrehaladtával csökken, majd teljesen meg is szűnik. Az ösztrogén kardiovaszkuláris hatásait két részben tárgyaljuk. A mostani, első cikkben az ösztrorgén intracelluláris hatásmechanizmusának összegzése mellett röviden összefoglaljuk a női nemi hormon atherosclerosisban és haemostasisban játszott szerepét, a következő részben pedig az ösztrogén endothel és simaizom támadáspontú, értónust szabályozó, valamint az ér rugalmasságának változásait befo1yásoló hatásait tárgyaljuk.

Érbetegségek: 2001/1. 13-16. oldal

KULCSSZAVAK

ösztrogén, kardiovaszkuláris protektivitás, atherosclerosis, érfal-simaizom, endothel, hormonpótlás

Bevezetés

Nagy populációt vizsgáló epidemiológiai, tanulmányok alapján jól ismert tény, hogy a fertilis korú nők az azonos korú férfiakhoz képest relatív kardíovaszkulárís védettséget élveznek. Ez a védettség az életkor előrehaladtával csökken, majd teljesen meg is szűnik (1). A szív-érrendszeri megbetegedések a férfiakhoz viszonyítva a nők között ritkábbak a hatodik évtized eléréséig, ezután pedig gyakoriságuk és súlyosságuk meghaladja a férfiakét, és vezető haláloki tényezővé lépnek elő. Ez a tendencia különösen szembeötlően érvényesül a magas vérnyomás betegség vonatkozásában (2). Elsődlegesen ezek a megfigyelések irányították a figyelmet az ösztrogének potenciális kardiovaszkuláris protektív szerepére. Ennek a kérdésnek az igazi gyakorlati jelentőségét az elmúlt évtizedekben nagy lendülettel meginduló, majd az onkológiai mellékhatások rizikója miatt jelentősen megtorpanó, de az utolsó két évtizedben már egyértelműen sikeres női hormonpótló kezelés klinikailag igen biztató szív-érrendszeri eredményei adták (1. ábra) (3, 3a).

1. ábra.
Az első stroke korspecifikus incidenciája 95%-os hibahatárral a teljes női populáció (o), illetve az ösztrogénkezelésben (östradiol és konjugált ösztrogének) részesültek (*) körében (3a).

Ezek az eredmények az ösztrogén hatékony antiatherosclerotikus befolyására utaltak, bár újabban a kép nem annyira egységes (4). Érdekes, hogy az orvosi rendelőkben történt vérnyomásmérésekre alapozó vizsgálatok kezdetben bizonytalan, később már biztató (5, 6) eredményei után a 24 órás vérnyomásmérés, az úgynevezett "ABPM-módszer" mind normotóniás, mind hipertóniás posztmenopauzális nőkben (még a mérsékeltnél súlyosabb hipertóniások esetében is) vérnyomásmérséklő ösztrogén, illetve kombinált ösztrogén-progeszteron hatást igazolt (7, 8). A magyar és a kelet-európai kardiovaszkuláris mortalitási mutatók és ugyanakkor a hormonpótló kezelés elég szerény elterjedtsége indokolják (9), hogy a hazai szakirodalomban a kérdés és ennek tudományos háttere kellő figyelmet kapjon. Magyar nyelvű háziorvosi folyóiratban az elmúlt időszakban elérhető volt tájékoztató irodalom a hormonpótlás fő kérdéseiről (10.11.12), a tudományos igényességű "Érbetegségek"-ben hazai konkrét kutatási eredmények közlése történt (13). A jelen áttekintésben az ösztrogén vaszkuláris biokémiai és molekulárbiológlai hatásainak összegzése mellett röviden összefoglaljuk a női nemi hormonnak az atherosclerosishan és a haemostasishan játszott szerepét, de a fő hangsúlyt a hipertónia szempontjából is igen jelentős lokális endothel és simaizom támadáspontú értónus szabályozásra valamint az ér rugalmasságának változásaira helyezzük.

Az ösztrogén intracelluláris hatásmechanizmusa

Az ösztrogén hosszú távú kardiovaszkuláris hatásaiért elsősorban receptormediált genomiális intracelluláris mechanizmusok, a rövid távú hatásokért pedig főként receptortól független, non-genominális mechanizmusok felelősek.
Számos kísérletet végeztek különböző módszerekkel állati és humán eredetű vaszkuláris szöveten, artérián és vénán egyaránt az ösztrogén receptorok kimutatására (14., 15 .). Az ösztrogén receptorok mind az endothelsejtekben, mind a vaszkuláris simaizomsejtekben kimutathatók szinte minden érterületen. Ezen receptorok - a többi szteroidhormon receptorhoz hasonlóan - intracelluláris illetve intranukleáris elhelyezkedésű, ligand-aktiválta transzkripciós faktorok. Az ösztrogén a sejtbe diffundál, és komplexet képez a nagy affinitású receptorral. A komplexekből homodimerek képződnek, melyek számos gén regulátor régiójának ösztrogén reszponzív eleméhez kötődhetitek (enhancer, silencer), növelve vagy csökkentve az adott gén transzkripcióját.
Az ösztrogén receptoroknak két altípusa ismert: α- és ß - típusú ösztrogén receptorok (ERα, illetve ERß). Az ösztrogén klasszikus hatásait az ERα közvetíti. Az ERß altípust az utóbbi időken fedezték fel, szerepe még nem teljesen feltárt. A hypothalamus supraopticus és paraventriculáris magjaiban szinte kizárólag ERß receptorokat, illetve ERß mRNS-t tudtak kimutatni, melyeken keresztül az ösztrogén az oxitocin és a vasopressin termelését szabályozhatja (16). Az eltérő altípusoknak szererepe lehet a szelektív ösztrogén receptor modulátorok (SERM), azaz a Ramoxifen, a Toremifen és a Tamoxifen szövetszelektív hatásában. Ezek olyan gyógyszerek, melyek bizonyos szövetekben (csont- és érrendszer) ösztrogén agonistaként, más szervekben (méh, emlő) antagonistakéllt viselkednek. A szelektív hatásért felelős lehet a SERM-ek receptorspecifitása - azaz az egyik altípuson agonistaként, a másikon antagonistaként viselkednek - illetve kétféle receptortípus eltérő aránya a különböző szövetekben. Különbségek lehetnek a szervek között a SERM megkötése utáni intracelluláris folyamatokban is.
Mint ahogy az a későbbiekben kiderül, több kísérletben is különböző vérerek ösztrogén mellett adott vazomotoros válaszait vizsgálták, mégpedig eltérő eredménnyel. Ezen megfigyelések háttere nem tisztázott. Lehetséges, hogy bizonyos érterületeken különböző az ösztrogén receptorok száma. Az ösztrogén receptorszám a hormonkoncentrációval is összefüggést mutat. Menopauza után lévő nők perifériás vénáiban nem mindig anonosítható ösztrogén receptor, viszont az artériás oldalon mindig kimutatható (14). Fertilis korú nők perifériás vénáiban ellenben mindig található ösztrogén receptor. Az egyes érterületek között az intranukleáris és intracitoplazmatikus receptorfrakciók aránya is különbözik, ami szintén az eltérő hormonális szabályozási mechanizmusokra utal (14). Egyesek a kétféle ösztrogén receptor altípus létezését emelik ki a különböző szövetekben, mások a Ca²⁺-kinetika eltéréseire. illetve a különböző vaszkuláris környezetben lejátszódó eltérő vazoaktív mediátor interakciókra helyezik a hangsúlyt, Az eltérő sejttípusokban a hormonmembrán interakció révén kiváltott különböző szignáltranszdukciós utak szerepe sem kizárt.
Az ösztrogén progeszteron receptorra kifejtett hatását is tanulmányozták (17). Minthogy az ösztrogén megnövelte a progeszteron receptorok számát és elősegítette a progeszteron kötődését, így az ösztrogén szenzitív szövetekben az ösztrogén receptor aktiváció markeréül szolgálhat a progeszteron receptor expresszió.

Fontosabb genomiális hatások

Az ösztrogén által megcélzott legfontosabb géneket, illetve azok termékeit tünteti fel az alábbi felsorolás. Ezen fehérje termékek lehetnek felelősek az ösztrogén sokrétű érhatásaiért:

• részt vesz az érátmérő szabályozóban:
  • prosztaglandin-ciklooxigenáz
  • prosztaciklin-szintáz
  • nitrogénmonoxid-szintáz
  • érsimaizomsejt Ca-csatornái
  • rianodin receptor
  • angiotensinogén
  • angiotensin konvertáz
  • angiotensin (AT) receptor
  • vese mineralokortikoid receptor
• befolyásolja az érfal kötőszövetes elemeinek arányát, az extracelluláris matrix összetételét:
  • kollagén
  • elasztin
  • fibroblast növekedési faktor (FGF)
  • matrix metalloproteáz-2
• hat a vaszkuláris simaizom proliferációjára:
  • növekedési faktorok (TGF-ß1)
  • protoonkogének (c-fos)
• módosítja a lipidprofilt:
  • apolipoprotein A, B, D, E (a)
• befolyásolja a véralvadási státuszt;
  • antithrombin III
  • protein S
• modulálja a szexuálszteroidok hatását:
  • ösztrogén receptor
  • progeszteron receptor.

Jelentősebb non-genomiális (és vegyes) hatások

Számos kísérlet számol be pár percen belül kialakuló ösztrogén által közvetített érsimaizom relaxációról, amely nem magyarázható genolniális jelátvivő mechanizmussal, A gyors relaxációért felelős non-genomialis mechanizmusok (18):

• nitrogénmonoxid felszabadulás az endothelből
• az endothelin vazokonstrikciós hatásának antagonizálá sa a simaizomban
• hiperpolarizáció a simaizomban
• direkt gátló hatás az érsimaizom Ca-csatornáin
• cAMP szignál növelése a simaizomban

Az ösztrogén bizonyos sejtválaszainak kiváltásában (nitrogénmonoxid felszabadulás, Ca-csatorna gátlás) mind a genomiális, mind non-genomiális szerepe lehet.

Az ösztrogén atherosclerosisra gyakorolt hatásai

Az ösztrogén atherosclerosisban játszott protektív szerepe régóta ismert, e témakörnek hatalmas irodalma van. Az alábbiakban a fontosabb hatásokat csak felsorolásszerűen ismertetjük.

• lipidprofil változtatása (HDL/LDL arány nő, VLDL szint nő, összkoleszterin, össztrigliderid, LP(a) csökkent) (19)
• antioxidáns hatás (szabadgyök elimináció, oxidalt-LDL csökken) (20)
• homocisztein szint csökkentése (21)
• simaizomsejtek proliferációjának csökkentése (22)
• kollagénszintézis csökkenése, a vascularis kötőszövet redukciója (23)
• adhéziós molekulák expressziójának csökkentése (sl-CAM-1, sVCAM-1) (24)
• fibrinogén, VII faktor. protein C, protein S, antithrombin III. plasmlinogén aktivátor inhibitor (PAI-1) szintek csökkentése (25)
• szöveti plasminogén aktivátor (tPA) szint növelése (25)

Az ösztrogén hatása a szív-érrendszer központi idegrendszeri szabályozára:
A direkt érhatások mellett az ösztrogén a kardiovaszkuláris rendszert a központi idegrendszeren keresztül is befolyásolja;

• a baroreceptor reflex szenzitivitását növeli (26)
• AVP szekréció növelése (27)

Irodalom

1. Guetta, V., Cannon, R. 0.: Cardiovascular effects of estrogen and lipid-lowering therapies in postmenopausal women. Circulation 9:3: 1928-1937 (1996).
   
   
2. Staessen, J., Bulpitt, C. J., Fugard, R., Lijnen, P., Antery, A.: The influence of menopause on blood pressure. J. Human Hypertens. 3: 427-433 (1989).
   
   
3. Vajó Z.: Posztmenopauzális hormonpótló kezelés és kardiovaszkuláris mortalitás - epidemiológiai adatok. Háziorvosi Továbbképző Szemle 5: 284-285 (1999). és 3a. Falkeborn, M., Persson, 1., Terent, A., Adami, H. 0., Lithell, H., Bergström, R.: Hormone replacement therapy and the rísk of stroke. Arch. Intern. Med. 153: 1201-1209 (1993).
   
   
4. Hulley, S., Grady, D., Bush, T., Furberg, C., Herrington, D., Riggs, B., Vittinghoff, E.: Randomized trial of estrogen plus progestín for secondaiy prevention of coronaly heart disease in postmenopausal women. JAMA 28(1: 605-613 (1998).
   
   
5. Wien, B. G.: Blood pressure. Effects of estrogen and management of hypertensíon in women. In: Lobo R. A., ed. Treatment of the postmenopausal women. New York: Raven Press, 283-285 (1994)
   
   
6. Dallongeville, J., Marecaux, N., Isorez, D., Zylberg, G., Fruchart, J. C., Arnouyel, P.: Multiple coronary heart disease rísk factors are associated with menopause and influenced by substitutive hormonal therapy in a ropom of French women. Atherosclerosis 118 (1): 123-133 (1995).
   
   
7. van Ittersum, F. J., van Bual, W. M., Kenemans, P., Mijutovic, V., Donker, A. J., van der Mooren, M. J., Stehouwer, C. D.: Ambulatory - not office - blood pressures decline during hormone replacement therapy in healthy postmenopausal women. Am. J. Hypertens. 11: 1147-1152 (1998).
   
   
8. Székács B., Vajó Z., Ács N., Hada P., Csuzi L., Bezerédi J., Magyar Z., Brinton, E. A.: Hormone replacement therapy reduces mean 24-hour blood pressure and its variability in postmenopausal women with treated hypertension. Menopause 7 (1): 31-35 (2000).
   
   
9. Ács N., Vajó Z., Miklós Z., ,Siklósi G., Paulin F., .Székács B.:Postmenopausal hormone replacement therapy and cardiovascular mortality ín Central-Eastern Europe. J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 55 (3): 160-162 (2000).
   
   
10. Székács B.; Szív-érrendszeri veszélyeztettség nők körében a nemi hormontermelés megszűnte után. Háziorvosi Továbbképző Szemle 5: 280-283 (1999).
    
    
11. Székács B., Kakucs R.: Menopauza - hipertónia - hormonpótlás. Háziorvosi Továbbképző Szemle 5: 286-292 (1999)
    
    
12. Várbíró Sz, Ács N, Székács B.; Hormonpótlás hatása az erek és a szív morfológiai és funkcionális állapotára. Háziorvosi Továbbképző Szemle 5: 311-313 (1999).
    
    
13. Székács B., Kakucs R., Ács N, Nádasy Gy. L., Monos E.: Szexuálszteroidok akut hatásai noradrenalinnal in vitro kiváltott érösszehúzódásra kisartériákban. Érbetegségek 4 (4): 7-11 (1997).
    
    
14. Bergqvist, A., Bergqvist, D., Fernö, M.: Estrogen and progesterone receptora in versel walls. Acta Ubstet, Gynecol. Stand. 72: 10-16 (1993).
    
    
15. Kuras, R. H., Pattersvn, B. L., Mendelsoltn, M. E.: Human vascular smooth muscle cella contain functional estrogen receptor. Circulation 89: 1943-1950 (1994).
    
    
16. Hrabovszky, E., Kalló, 1., Hajszán, T., Shughrue, P. J., Merchenthaler, L, Liposits, Zs.: Expression of estrogen receptor-ß messenger ribonucleic acid in oxytocin and vasopressitl neurons of the rat supraoptic and paraventicular nuclei. Endocrinology 139: 2600-2604 (1998).
    
    
17. Farhat, M. Y., Lavigne, M. C., Ramwell, P W.; The vascular protective effects of estrogen. FASEB J. lU: 615-624 (1996).
    
    
18. Mendelsohn, M. E., Karas, R. H.: Estrogen and the blood vessel wall. Current Opinion Cardiol. 9: 619-626 (1994).
    
    
19. Nabulsi, A. A., Folsom, A. R., White, A., Putsch, W., Heiss, G., Wu, K. K, ,Szklo, M.: Association of hormone-replacement therapy with various calodiovascular risk factors in postmenopausal women. N. Engl. J. Med. 328: 1069-1075 (1993).
    
    
20. Békési G., Várbíró Sz., Kukucs R., Rácz K, ,Sprintz D., Fehér J., ,Székács B.: In vitro effects of different steroid hormones on superoxide anion production of human neutrophil granulocytes. Steroids (accepted for publication)
    
    
21. Reis, R. P., azinheira, J., Reis, H. P., Pina, J. E., Correia, J. M., Luis, A. S.: The effect of sex and menopause on basai blood levels of homocysteine and after methionine loading. Rev. Port. Caidiol. 18 (2): 155-159 (1999).
    
    
22. Sulivan, R. R., Kuras, R H., Aronowitz, M., Faller, G. T., Ziar, J. P., Smith, J. J., O'Donnell, T. F., Mendelsohn, M. E.: Estrogen inhibits the response-to-injury in a mouse carotid artery model. J. Clin, Invest. 95: 2482-2488 (1995).
    
    
23. Fischer, G. M., Swain, M. L.: Effects of estradiol and progesterone on the increased synthesis of collagen in atherosclerotic rabbit aortas. Atherosclerosis 54: 177-185 (1985)
    
    
24. Van Baal, W. M., Emeis, J. J., Kenemans, P., Kessel, H, Peters-Müller, E. R., ,Schalkwijk, C. G., van der Mooren, M. J., Stehouwer, C. D.: Sport-telin hormone replacement therapy: reduced plasma levels of soluble adhesion molecules. Eur. J. Clin. Invest. 29 (11): 913-921 (1999).
    
    
25. Ács N.: Hormonpótló kezelés hatásai a haemosztázisra. Háziorvosi Továbbképző Szemle 5: 305-307 (1999).
    
    
26. He, X. R., Wang, W., Crofton, J. t., Share, L.: Effects of 173-estradiol orr sympathetic activity and pressor response to phenylephrine in ovariectomized tata. Am. J. Physiol. 275: R 1202-R 12(18 (1998).
    
    
27. Stachenfeld, N. ,S., DiPietro, L., Palter, .S. F., Nadel, E. R: Estrogen influences osmotic secretion of AVP and body water balance in postmenopausal women. Am. J. Physiol. 274: R 187-R 195 (1998).

Kovács Viktória

Semmelweis Egyetem
Ér- és Szívsebészeti Klinika
1122 Budapest, Városmajor u. 68.

Érbetegségek: 2001/1. 13-16. oldal