Hozzászólás Dr. Gadó Klára és munkatársai "A véralvadás változásai COVID-19 megbetegedésben" c. közleményéhez

Érbetegségek: 2021/3. - 89-90. oldal

A testben a különböző szervek közti teret régebben amorf kötőszövetnek gondolták. A mai megnevezés adekvátabb, extracelluláris mátrixról beszélünk (ECM). Ez megfelelőbb, közelebb áll azon funkciók besorolásához, amit ez az anatómiai szervezet betölt. Sejtes elemek, fibroblastok mellett a vér összes alakos elemei ritkásan találhatók, ezen kívül molekuláris struktúrák, valamint rostos szerkezetek (kollagén, elasztin) mellett szakadozott, hálószerű, laza elemek is tanyáznak itt; ez utóbbiak inkább nagyobb struktúrák közelében. A rostos struktúra helyenként sűrűbb. Az ECM fiziológiás folyamatok mellett a nagy fontosságú patológiás processzusoknak fő színtere. Ez létfontosságú kettős az élettani szerkezet és funkció biztosítása szempontjából. Inflammatiók (Infl.) és a malignus tumorok, folyamatok terjedése, biztosítása [1].
Az előbbi benignus, de az élettani szerkezet épsége oltalmazása mellett helyreállítás is elengedhetetlen. Ebben van kiemelkedő szerepe a hyaluronan- (HA)-nak és receptorának, a CD44-nek van kapacitása, lehetősége.
A HA disacharid komponensekből összeálló, akár többezer, vagy millió D nagyságú molekula. A disacharidok, a felépítő „láncszemek” nagyon eltérő hosszúságú láncot alkotnak. A két sacharid a glucosamin és a glucuronsav. Ez utóbbit ritkán iduronsav helyettesíti. Egy HA molekula kb. 1000 molekula vizet tud megkötni. Az emberi szervezet kb. 15 g HA-t bont le naponta teremtődik 20 g/24 h.
A disacharid lánchossz akár 10⁷ D-s tömeget is elérhet. A láncok elhasadnak hyaluronidaz (Hyal) segítségével, ami maga is glycoprotein szerkezet. A fragmentumok nagyon divergens hosszúságúak. Viszonylag nagyobb hányad található a 200000 D-nál kisebb zónában. Ez kóros viszonyok között, főként Infl esetén fordul elő. Infl-ban találhatók a legkisebb, akár 6-8-10 disacharid nagyságúak és a fragmentumok funkcionális kapacitással rendelkeznek. Tehát lánchasadás és új funkció nyerése csak ekkor, Infl esetén. A nagy molekulák is rendelkeznek funkciókkal, de nem a fragmentumok funkciós kapacitásának összegével. A feladat végzését membrán mátrix proteinasek (MMP) végzik, amelyből több külön (6) species található. Az intracelluláris átalakításban többek között részt vesznek a RHAMM szerkezetek (receptor for HA-mediated motility). A HA alap molekuláris tömege 64-66 kD [2, 3].
A folyamatokat eldöntő részének, a HA molekulának döntő többsége a CD-44-hez kapcsolódik mint receptorához. Ennek molekuláris tömege funkcionálisan változik. Ugyanis a Hyal több fajtája be tud kapcsolódni a folyamatokba, ami teret és továbbsegítést jelent. A CD-44 egy óriási receptor, molekuláris tömege legalább 85 kD.
Valóságos kis "üzemről" van szó. A CD-44 intracelluláris, transmembrán, gyök és extracelluláris szakaszokból áll. Az extracelluláris szakasz a legkisebb rész. A receptor CD-44 össztömege többszörösére növekedik működés közben. A teljes funkció ezt megkívánja. Molekulák sokaságai és fragmentumok tömegei kötődnek hozzá. Fehérjék mellett oligosacharidok, submolekuláris szerkezetek, glycoproteinek, proteoglycanok, poly - sacharidok lelhetők fel. Az oligosacharid láncok végén sziálsav van, ami elektromos töltése révén más molekuláris kötődéseket is megszab. A CD-44 intracelluláris szakasz a leggazdagabb oligosacharidokban. A periferias sziálsav is erősen neg töltésű. Így válik fontossá a sziálsav végződés szerkezet, negatív töltésű molekulák nem közelíthetnek. [4, 5, 6]
A CD-44 receptoron sok, különböző tömegű molekuláris szerkezet kapcsolódik. Több egyéb molekuláris szerkezet is kötődik; példaképpen említhetők a lenticanok, pl. az aggrecan, versican, brevican, neurocan és mások. Ezek mind nagy funkcionális molekulák. A molekuláris CD-44 kötődést gátolja a molekulákat mintegy beborító, szakadozott hálószerű képződmény, "elkülönülő" molekulákkal. Ilyen pl. a sialadherin és azt előbb meg kell bontani. Több sialadherin molekuláról van szó. Különösen így van ez Infl idején. Teljesen átrendeződik a HA kötött és nem kötött molekula. A HA molekulalánchoz erősen kötődik az INFɣ stimulálta TSG-6 gén egyik terméke. Ez a molekula nagyon felszaporodik, ez az ún. Link molekula termék. A TSG-6 molekula végeredményben a Link molekulának titulált gén produktumok egy szakasza, amelyek nehéz láncok és amelyek erősen kötődnek a HA lánchoz. Ezt követően az inter-α-trypsin inhibitor (IαI) nehéz láncai kötődnek a HA gerincéhez kapcsolt Link modulhoz, azt elhasítják és elősegítik további nehéz láncok kötődését. Ez a molekula a normál human szérumban is fellelhető jelentős koncentrációban [50mg/dl]. Mint pozitív acut phasis reactans. Az APR és a TSG-6 molekula is jelentősen megszaporodhat az APR kapcsán, amelyek kötődhetnek a HA gerinchez. Ez a processus jelentősen emelheti a HA gerinchez kötött molekulák mennyiségét. A HA lánc közben fragmentálódik, tömegesen termelődnek fragmentumok, érintetlen állapotban ez nem fordul elő. Növekedik az APR elhárítás ereje. A HA molekulalánc fragmentumok száma jelentősen megemelkedik, javítva az elhárító reakció eredményességét. Ebbe a folyamatba még az is bekap - csolódik, hogy a thrombin a sejtmembránon elhelyezkedő fragmentumok számát növeli a Link modul hasítási gyakoriságát növelve (TSG-6) és ezzel tovább fokozza az aktív modulok számát. Ezek a mozzanatok az APR intenzitását növelve megfelelnek a ECM APR-jának. A törekvés az új funkció birtoklása HA fragmentumok átszerkesztése és így sikerre vihetik más processusokkal együtt az APR-t. A folyamatban cytokinek (IL-1, -6 -TNF - TGFß_1,2 - INFɣ-ok), funkcionális molekulák, növekedési faktorok (adaptor molekulák, a komplement rendszer, lectinek, transport és adhesios molekulák), a naturalis és adaptív immunrendszer, integrinek együttesen kollaborálnak. [5, 6]
Az egész élő szervezet küzdelmét érzékeltettük. A kérdés az, hogy a vázolt processusok destruálva az alveolaris sejtrendszert, a kis bronchusokat, az endotheliumot, tönkreteszik a légzőrendszer alapjait és respiratorikus elégtelenségbe torkollanak: a COVID-19 okozta támadás sikerre vezet. [7, 8] A tragikus folyamat megközelítése, detektálása nehéz, de nem lehetetlen vállalkozásnak látszik. Heroikus feladat, heroikus vállalkozás.

Irodalom

1. Jakab, L.: Kötőszövet és inflammatio. Orv. Hetil., 155: 453-460. (2014)
   
   
2. Petrey, AC, de la Motte, CA: Hyaluronan, a crucial regulator of inflammation. Front. Immunol. 5: 1-13. (2014)
   
   
3. Almond, A.: Hyaluronan. Cellular and Molecular Life Sciences, 64: 1591-1596. (2007)
   
   
4. Jakab, L.: A heterogén glikoproteinszerkezetek biológiai szerepe. Orv. Hetil., 157: 1165-1192. (2016)
   
   
5. Jakab, L.: Oligo- és poliszacharidok, proteoglikánok. Orv. Hetil., 159: 620-627. (2018)
   
   
6. Day, AJ, Prestwich, GD: Hyaluronan-binding Proteins: Tying up the Giant. J Biol Chem, 277: 4585-4588. (2002)
   
   
7. Medrano-González, P.A., Rivera-Ramírez, O., Montańo, L.P., Rendón-Huerta, E.P.: Proteolytic Processing of CD44 and its Implications in Cancer. Stem Cells International, vol. 2021, Article ID 6667735. (2021)
   
   
8. Rao, NV, Rho, JG et al: Hyaluronic Acid Nanoparticles as Nanomedicine for Treatment of Inflammatory Diseases. Pharmaceutics, 12(10): 931. doi: 10.3390. (2020)

Dr. Jakab Lajos
Semmelweis Egyetem
II. sz. Belgyógyászati Klinika

Dr. Gadó Klára professzor asszony nem kívánta kommentálni Jakab dr. levelét.

Érbetegségek: 2021/3. - 89-90. oldal