A kis dózisú, nem frakcionált heparin a vénás thromboembóliák gyakoriságát szignifikánsan csökkentette. A standard heparint azonban naponta kétszer-háromszor kell adni, s bár csekély a vérzés kockázata, határozottan fennáll, és baleseti sebészeti betegeken, csípő-ízületi műtéteknél a hatás nem egyértelmű. Új lehetőség a trombózis-profilaxisban a kis molekulasúlyú heparinok (LMWH) alkalmazása. 29 általános sebészeti és 14 ortopédiai klinikai vizsgálat alapján áttekintjük az LMWIl profilaxis kérdéseit. A standard lieparinnal összehasonlítva az LMWH-k thromboprolilaktikus hatása legalább ugyanolyan kedvező, ugyanakkor a vérzéses szövődmények kockázata kisebb. Hatásuk elhúzódó, napi egy injekció is elégséges. A thrombocy- tákra és Upolysisre kevésbé, a viscositásra fokozottabban hatnak. A trombózis-profilaxis nemcsak életet ment, de pénzt is sprórol.

Érbetegségek: 1995/1. 17-23. oldal

KULCSSZAVAK

trombózis-profilaxis, nem frakcionált heparin, kis molekulasúlyú heparin, klinikai vizsgálat, költség/haszon

Korszerű izotóp vizsgálómódszerek kimutatták, hogy nagy múűtétek után a 40 évnél idősebb általános sebészeti betegek 30%-ánál alakul ki mélyvénás trombózis (MVT) az alsó végtagon. Ortopéd műtétek, csípő-, térdízületi beavatkozások után a gyakoriság eléri az 50-70%-ot. Az Egyesült Államokban évente 200 ezer, Angliában 20 ezer, Magyarországon 2 ezer ember hal meg tüdőembóliában (PE) (1, 2). Számolnunk keli ezenkívül az MVT késó'i következményeivel: a post- thrombotikus szindróma, krónikus vénás insufficientia Magyarország egyes vidékein népbetegségnek számít.

Rizikófaktorok

A profilaxis szempontjából fontos a rizikófaktorok pontos értékelése (1. és 2. táblázat). A gyakorlatban fontosabbak a klinikai, mint a laboratóriumi kockázati tényezők. Az eddigi elemzések azt mutatják, hogy a két legjelentősebb tényező az életkor, valamint maga a műtét: az operáció típusa, kiterjedése és időtartama.

1. táblázat.
A thromboembólia rizikófaktorai.

2. táblázat.
Belgyógyászati kockázati tényezők.

Profilaxis standard heparinnal

A heparint 1916-ban fedezték fel, először az abban az időben még medikus McLean (3) mutatta ki a májban, innen kapta a nevét Howelltől, 1918- ban (4). Crafford és Jorpes (5) Stockholmban már az 1930-as években használták postoperatív vénás throm- boembóliák megelőzésére. A súlyos vérzéses szövődmények miatt azonban abbahagyták vizsgálataikat. Ma már tudjuk, hogy terápiás, nagy adagokat alkalmaztak. A magyar származású de Takats (6) bizonyította, hogy a heparin a subcutan szövetekből is felszívódik, ő vetette fel azt az ötletet, hogy talán kisebb dózis szükséges a megelőzéshez, mint a kezeléshez. Az elképzelést Sharnoff (7) fejlesztette tovább, majd Kakkar (8) internacionális multicentrikus vizsgálata bizonyította 1975-ben, hogy a kis dózisú subcutan heparin (Low Dose Heparin, LDH) szignifikánsan csökkenti az MVT és a fatális PE gyakoriságát.
Magyarországon az első, objektív diagnosztikus módszerrel, radiofibrinogén teszttel kontrollált, randomizált LDH profilaxis vizsgálatokat 1979-ben végezték (9).
Lindblad (10) 1988-ban összegezte az LDH thromboprofilaktikus hatását, összehasonlítva azokkal a betegekkel, akik nem részesültek profilaxisban. "Nem ortopédiai" (általános sebészeti, nőgyógyászati, urológiai stb.) betegeken végzett 39 vizsgálat, teljes csípőízületi pótláson (TEP) átesett betegeken végzett 15 vizsgálat, csípőtáji törések (combnyak-, per-, subtrochanter törések) miatt operált betegeken végzett 10 vizsgálat eredményeit elemezte. Az MVT kialakulásának relatív kockázati redukciója LDH profilaxis mellett a vizsgált három betegcsoportban 61%, 59%, illetve 46% volt.
Nagyon szerény számítások alapján a heparin profilaxis évente 200 ezer ember életét menti meg (11).

Módosítások a heparin profilaxisban

A heparin profilaxissal kapcsolatban is felmerült néhány probléma:

• Kényelmetlen és kellemetlen, hogy a betegeknek egy héten át naponta kétszer-háromszor subcutan injekciókat kell adni, esetleg éjszaka is.
• A vérzés kockázata csekély, de határozottan fennáll.
• - Baleseti sebészetben, csípőízületi műtéteknél a hatás nem egyértelmű.

Az elmúlt évek során ezért néhányan módosították a rutin LDH profilaxist. Ilyen lehetőségek:

1. Ultra low-dose heparin. Nagy műtétek után a betegek infúziót kapnak. Negus (12) kimutatta, hogy 1 NE/kg/h folyamatos infúziója hatásos.
2. Adaptált heparin dózis. Leyvgraz (13) bizonyította, hogy ha a heparint úgy adagoljuk, hogy az az aktivált parciális thromboplastin időt mérsékelten - 31-36 sec-re - megnövelje, csípőízületi műtéteknél szignifikánsan jobb eredményeket kapunk, mint konvencionális LDH profilaxissal.
3. Ha a heparin dózisát standard módon naponta 2x7500 NE-re növeljük, mellkasi műtétekre kerülő betegeken a profilaktikus hatás is lényegesen nagyobb lesz (14).
4. A low-dose heparin kombinációja dihidroergotarninnal a vénás trombózist elindító mindkét faktorra hat. A heparin kiküszöböli a műtét alatt jelentkező véralvadás-fokozódást, a DHE pedig - 12 óránként 0,5 mg - növeli a vénás tónust, így megelőzi a vénás stasist.

Ennek a kombinációnak a gyakorlatban kettős előnye van:

1. csípőízületi műtéteknél is hatásos;
2. a heparin dózisát csökkenteni lehet, így a vérzés kockázata is kisebb.

Ezt erősítette meg saját, 142 nagy hasi műtétre vonatkozó prospektív, randomizált vizsgálatunk (15).

Új lehetőség: kis molekulasúlyú (LMW) heparinok

Az 1980-as években új dimenziókat nyitott meg a trombózis-profilaxis területén a kis molekulasúlyú heparinok (Low-Molecular-Weight Heparin, LMWH) bevezetése.
A heparin nem egységes, jól meghatározott vegyület, hanem különböző számú poliszaharid láncok - szulfatált glukozaminoglikánok - keveréke. Az egyes láncok hossza és molekulasúlya változó. A heparin molekulasúlya 1500-40 000 dalton, átlagos molekulasúlya 15 000 dalton.
Kiderült, hogy megelőzésre és kezelésre a standard heparinnál előnyösebbek a kis molekulasúlyú heparinok (LMWH-k), amelyeket a disznó vagy szarvasmarha bél mucosából származó heparinből kémiai vagy enzimatikus degradációval, vagy gél filtrációval állítanak elő. Molekulasúlyuk 3000- 9000 dalton, átlagosan 5000 dalton (3. táblázat).

3. táblázat.
Az LMWH-k előállítása.

A standard, nem frakcionált heparin egyformán hat a koagulációs kaszkádban kulcsszerepet játszó aktivált X faktorra (antithrombotikus hatás → Xa) és az aktivált II faktorra, a trom- binra (antikoagulációs hatás → Ha). A trombinra gyakorolt antikoagulációs hatás abban nyilvánul meg, hogy a vér alvadási ideje és az aktivált parciális tromboplastin idő (APTT) megnyúlik. Ezzel szemben az LMWH-k lényegesen jobban gátolják az Xa faktort, mint a trombint, ezért minimális hatásuk van a teljes alvadási időre és az APTT- re. így elméletileg a vérzés kockázata is kisebb (16). Az antikoagulációs hatás ugyanis a poliszaharida lánc hosszától, így molekulasúlyától függ. Minél rövidebb a lánc, annál kisebb a trombin ellenes hatás. A 18 szaharida egységnél rövidebb láncnak, amelynek molekulasúlya 5000 daltonnái kisebb, a gyakorlatban nincs trombinellenes hatása. A 3000 daltonnái kisebb molekulasúlyú heparinokat (“ultra LMWH- k”) azonban, mivel ezek egyedi tulajdonságokat mutatnak, a klinikumban nem alkalmazzák.
Az LMWH-k jellemző tulajdonságait a 4. táblázat mutatja.

4. táblázat.
Az LMW-heparinok jellemző tulajdonságai.

Elsősorban a vizelettel választódnak ki, a placentán nem vagy alig jutnak át, és az anyatejben sem jelennek meg. Protamin-szulfáttal a minimális antikoaguláns hatás közömbösíthető. Mivel az LMWH-kat elég naponta egyszer adagolni, ambuláns betegeken is alkalmazhatók. Hátrányuk, hogy az egyes gyári készítmények egymással nem helyettesíthetők.

Egységek: ICU, IU

A nem frakcionált heparin hatékonyságát elsősorban a teljes alvadásra kifejtett hatása révén mérik. Az LMWH-k antikoaguláns aktivitása túl alacsony az európai és amerikai gyógyszerkönyvekben szereplő jelenlegi heparin assay-k számára. Mivel az LMWH-k fő hatása az Xa faktor gátlása, az in vitro hatékonyságot az anti- Xa aktivitás (A Xa) mérése alapján vizsgálják. A mérési technikák érzékenysége különböző, ennek következtében az eredmények is különbözők. Ezért a használt módszert meg kell nevezni.
Jelenleg kétfajta egységet használnak (ICU és IU).
A párizsi Choay Intézet egy nagyon szelektív és szenzitív koagulometriás módszert választott, és a jelenleg használt enzim-egységet "Choay Intézeti Egység"-nek (A Xa ICU) nevezik. A Fraxiparinből például a 0,3 ml-es egyszer használatos fecskendőben 7500 A Xa ICU van.
A WHO újabban egy standardot javasolt az LMWH-k összehasonlítása érdekében. 1 ICU = 0,41 IU (Internacionális Egység). A Fraxiparinből 7500 A Xa ICU = 3075 A Xa IU.

Klinikai vizsgálatok

Eddig 29 általános sebészeti és urológiai betegen végzett vizsgálat, valamint 14 ortopédiai betegen végzett vizsgálat, továbbá 2 metaanalízis támasztotta alá, hogy az MVT profilaxisában az LMW heparinok helyettesíthetik a standard, nem frakcionált hepa- rint (17, 18, 19, 20).
A 29 általános sebészeti vizsgálatból négyben (21, 22, 23, 24), a 14 ortopédiai vizsgálat közül háromban (25, 26, 27) az LMWH profilaxisban részesült betegeken az MVT frekvenciája szignifikánsan ( p < 0,05) alacsonyabb volt, mint az LDH-val kezeiteken. A többi vizsgálat során az LMWH és az LDH csoportban egyformán jó throm- boprofilaktikus hatást észleltek.
Ezidáig egyetlen megfelelő nagyságú, placebóval kontrollált vizsgálatot végeztek, amelyben a kis molekulasúlyú heparin fatális tüdőembólia elleni védőhatását tanulmányozták (28). Ebben a multicentrikus, 19 olasz klinikán végzett, kettős vak, randomizált vizsgálatban mind a komplex thromboembóliás mortalitás, mind az általános mortalitás szignifikánsan alacsonyabb volt az LMWH csoportban, mint a pla- cebo csoportban.

Biztonság

Az első vizsgálatok arra utaltak, hogy a gyakorlatban nem válnak be az LMWH-hoz fűzött remények: a vérzéses szövődmények száma legalább olyan mértékű volt, mint a nem frakcionált heparin profilaxisban részesült betegeken. Retrospektíve azonban kiderült, hogy - amint ezt a mért magas antifaktor Xa aktivitás értékek mutatták - a korai vizsgálatoknál alkalmazott dózis túl nagy volt.
Levine és Hirsh (29) kimutatták, hogy ésszerű a plazma antifaktor Xa koncentrációját 0,1 és 0,2 E/ml között tartani: ez jó profilaktikus hatást biztosít, ugyanakkor a vérzés felléptét is akadályozza.
Egy nemrégiben 4000 angol betegen végzett, multicentrikus, randomizált, kettős vak, komparatív vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a súlyos vérzéses szövődmények száma szignifikánsan kevesebb volt az LMWH. mint az LDH csoportban. Ugyancsak szignifikánsan kevesebb sebhaematoma alakult ki az LMWH- val kezelt betegeken (30).
Az irodalmi adatok, valamint a legtöbb aneszteziológus magatartása arra utal, hogy az LMWH-t epiduralis/spinalis anesztéziánál is lehet adni. Több mint 9000 betegen alkalmazott regionális anesztézia során neurológiai szövődményt nem észleltek, inlraspinalis haematoma nem alakult ki (17, 31).

Perspektívák

Ami a trombózis-profilaxis mai perspektíváit illeti, világviszonylatban a kis dózisú, nem frakcionált heparin az uralkodó módszer. Svédországban dextránt használnak a leggyakrabban. Európa kórházaiban, Németországban, Svájcban, Ausztriában, Franciaországban, Angliában, a Benelux államokban egyre inkább előretörnek az LMW-heparinok. Az USÁ-ban 1993-ban engedélyezte a nagyon szigorú Food and Drug Administration az első LMWH thromboprofilaktikus alkalmazását.

Költség és hatás

Divat manapság a különböző profilaktikus módszerek költségeinek hatásukkal való összehasonlítása (32, 33). Ezek bonyolult, komplex számítások, de ha a rutin profilaxis, vagy a postoperativ szűrővizsgálatot követő korai kezelés költségeit hasonlítjuk össze azzal a lehetőséggel, hogy egyáltalán nem alkalmazunk profilaxist - kiderül, hogy gazdasági szempontból a legjobb és legolcsóbb a profilaxis alternatívája. Az LMWH profilaxis gazdaságosságát elemezve kiderült, hogy a leggyakoribb kockázati tényezők mellett elért thromboprofilaktikus hatás lényegesen felülmúlja a gyógyszerelés költségeit.
Messze a legrosszabb és legdrágább az az álláspont, ha nem alkalmazunk trombózis-profilaxist. Profilaxis nélkül ugyanis 1000 nagy műtétre kerülő beteg közül 10-en meghalnak masszív tüdőembóliában, és megközelítően 100 ezer dollárba kerül azoknak a betegeknek a kezelése, akiknél MVT lépett, fel, vagy nem halálos tüdőembólia alakult ki. A trombózis-profilaxis ezért nemcsak életet ment, de pénzt is spórol.

Irodalom

1. Hirsh, J., Genton, E., Hull, R.,: Venous Thromboembolism, Grune and Stratton, New York-London-Paris 1-4 (1981).
   
   
2. Sas G.: A thromboembóliák elleni korszerű küzdelem stratégiája. Orv. Hetil., 119: 1939-45 (1978).
   
   
3. McLean, J.: The thromboplastic action of cephalin. Am. J. Physiol., 41: 250-57 (1916).
   
   
4. Howell, W. H. Holt, E.: Two new factors in blood coagulation - heparin and prothrombin. Am. J. Physiol. 47: 328-41 (1918).
   
   
5. Crafoord, C., Jorpes, E.: Heparin as a prophylaxis against thrombosis. JA- MA, 116: 2831-35 (1941).
   
   
6. De Takats, G.: Anticoagulants in surgery. JAMA, 142: 527-31 (1950).
   
   
7. Sharnoff, J. G.. Kass, H., Mistica, B. A.: A plan of heparinisation of the surgical patient to prevent postoperative thromboembolism. Surg. Gynecol. Obstet., 115: 75-79 (1962).
   
   
8. Kakkar, V. V., Corrigan, T. P., Fos sard, D. P. et al: Prevention of fatal pulmonary embolism by low doses of heparin. An international multicenter trial. Lancet 2: 45-51 (1975).
   
   
9. Sándor T.: A postoperativ thromboembóliás szövődmények megelőzése kis dózisú subcutan heparinnal. In: Az orvostudomány aktuális problémái. Szerk.: Káldor A., Gergely J., Kulka F., Medicina, Budapest. 38: 99-147 (1980).
   
   
10. Lindblad, B.: Prophylaxis of postoperative thromboembolism with low-dose heparin alone or in combination with dihydroergotamine. Acta Chir. Scand., SuppL 543: 31-48 (1988).
    
    
11. Kakkar, V. V.: Impact of low molecular weight heparin on healthcare services. In: Recent Advances in Antithrombotic Therapy. Eds.: Tur- pie, A. G. G" Büller. H. R" Adis International, Chester, pp. 109-115 (1994).
    
    
12. Negus, D., Friedgood, A., Cox, S. .J., Peel, A. L. G.: Ultra low-dose intravenous heparin in the prevention of postoperative deep vein thrombosis. Lancet, 1: 891-94 (1980).
    
    
13. Leyvraz, P. E.. Richárd, .J., Bachmann, F. et al.: Adjusted versus fixed-dose subcutaneous heparin in the prevention of deep vein thrombosis after total hip replacement. N. Engl. J. Med., 309: 954-58 (1983).
    
    
14. Cade, J. F., Clegg, E. A., Westlake, C. W.: Prophylaxis of venous thrombosis after major thoracic surgery. Aust. N. Z. J. Surg., 53: 301-5 (1983).
    
    
15. Sándor T., László E., Magyary F. et al.: Prophylaxis of postoperative thromboembolism with heparin- dihydroergotamine combination. Phlebology 1: 57-64 (1986).
    
    
16. Holmer, E., Soderberg, K., Bergqvist, D., Lindahl, U.: Heparin and its low molecular weight derivates: anticoagulant and antithrombotic properties. Haemostasis, 16: Suppl. 2, 1-7.
    
    
17. Bergquist, D.: Review of Clinical Trials of Low Molecular Weight Heparins. Eur. J. Surg., 158: 68-78 (1992).
    
    
18. Bergqvist, D., Lindblad, B., Mcitzsch, T.: Glycosaminoglycans in prophylaxis against venous thrombosis. In: Heparin and Related Polysacharides. Eds.: Lane, D. A., Björk, I., Lindahl, U., Plénum Press, New York - London, pp. 259-74 (1992).
    
    
19. Nurmohamed, M. T., Rosendaal, F. T., Büller, H. L. et al.: Low molecular-weight heparin versus standard heparin in general and orthopaedic surgery: a meta analysis. Lancet, 340: 152-56 (1992).
    
    
20. Leizorovicz, A., Haugh, M. C.: Metaanalysis of clinical trials of low molecular weight heparin in surgical patients. In: Recent Advances in Antithrombotic Therapy. Eds.: Tuipie, A. G. G" Büller, H. R., Adis International, Chester, pp. 37-50 (1994).
    
    
21. Kakkar, V. V., Murray, W. ./. G.: Ef- ficacy and safety of low molecular weight heparin (CY 216) in preven- ting postoperative venous thromboembolism: a cooperative study. Br. J. Surg., 72: 786-91 (1985).
    
    
22. European Fraxiparin Study (EFS) Group: Comparison of a low molecular weight heparin and unfractionated heparin for the prevention of deep vein thrombosis in patients un- dergoing abdominal surgery. Br. J. Surg., 75: 1058-63 (1988).
    
    
23. Bergqvist, D., Mcitzsch, 71, Burmark, U. S. et al: Low molecular weight heparin given the evening before surgery compared with conventional low-dose heparin in prevention of thrombosis. Br. .1. Surg., 75: 888-91 (1988).
    
    
24. Verardi, S., Casciani, C. U., Nicora, E. et al: A multicentre trial study of LMW-heparin effectiveness in pre- venting postsurgical thrombosis. Int. Angio., 7: 19-24 (1988).
    
    
25. Planes, A., Vochelle, N., Matas, F. et al: Prevention of postoperative venous thrombosis: a randomized trial comparing unfractionated heparin with low molecular weight heparin in patients undergoing totál hip replacement. Thromb. Haemost., 60: 407-10 (1988).
    
    
26. Eriksson, B. I., Eriksson, E., Wadevik, H. et al: Comparison of low molecular weight heparin and unfractionated heparin in prophylaxis of deep vein thrombosis and pulmonary embolism in totál hip replacement. Thromb. Haemost., 69: 470 (1989).
    
    
27. Monreal, M., Lafoz, E., Navarro, A. et al: A prospective double-blind trial of low molecular weight heparin once daily compared with a conventional low-dose heparin three times daily to prevent pulmonary embolism and venous thrombosis in patients with hip fractures. J. of Trauma, 29: 873-75 (1989).
    
    
28. Pezzuoli, G., Neri Serneri, G. G., Settembrini, P. et al: Prophylaxis of Fatal Pulmonary Embolism in General Surgery Using Low-Molecular- Weight Heparin CY 216: A Multicentre, Double Blind. Randomized. Conrolled Clinical Trial versos Pla- cebo (STEP). Int. Surg., 74: 205-10 (1989).
    
    
29. Levine, N. M., Hirsh, .J.: An overview of clinical trials of low molecular weight heparin fractions. Acta Chir. Scand., Suppl. 543: 73-79 (1988).
    
    
30. Kakkar, V. V., Cohen, A. T., Edrnon son, R. A. et al: Low molecular weight versus standard heparin for prevention of venous thromboembolism after major abdominal surgery. Lancet, 341: 259-65 (1993).
    
    
31. Mcitzsch, T., Bergqvist, D.: Low-Molecular-Weight Heparins for Prevention of Venous Thromboembolism Following Lumbar Régiónál Anaesthesie. In: Low-Molecular-Weight Heparins in Prophylaxis and Therapy of Thromboembolic Diseases. Ed. Bournameaux, H., Marcel Dek- ker, Inc. New York-Basel-Hong- kong, pp. 241-46 (1994).
    
    
32. Bergqvist, D., Jenclteg, S., Lindgren, B. et al: The economic of generál thromboembolic prophylaxis. World J. Surg., 12: 349-55 (1988).
    
    
33. Landefeld, C. S., Hanus, P.: Economic Burden of Venous Thromboembolism. In: Prevention of Venous Thromboembolism. Ed.: Goldhaber, S. Z., Marcel Dekker Inc., New York-Basel-Hongkong, pp. 69-85 (1993).

Dr. Sándor Tamás

SOTE Oktató Kórház, Sebészeti O.
Budapest, Kútvölgyi út 4.

Érbetegségek: 1995/1. 17-23. oldal