Az alsó végtagi verőérműtétek során végzett, elengedhetetlen érkirekesztések kapcsán az operálandó erektől distálisan fekvő területek ischaemiásreperfúziós (IR) károsodást szenvednek. A károsodásnak lokális és szisztémás szövődményei lehetnek. A reperfúziós szindróma, mely az alsó végtagi IR károsodások legsúlyosabb következménye, nagyban befolyásolja a postoperatív túlélést. Mindez feltételezhetően a hypoxián átesett izomtömegből hirtelen a szisztémás keringésbe kerülő nagy mennyiségű toxicus anaerob anyagcsereterméknek, gyulladásos mediátornak és az elhalt rostokból kiszabaduló intracelluláris sejtalkotóknak a következménye. Ezen mediátorok hatására egy szisztémás gyulladásos folyamat (SIRS) veszi kezdetét, mely a folyamatok progressziójával többszervi elégtelenségként (MOF) jelentkezik. A reperfúziós szindróma klinika tünetei főleg a hypotensio, a felnőttkori légzési distressz szindróma (ARDS) és a veseelégtelenség (ARF). A tünetcsoport kezelésében a tüneti terápián túl valódi oki kezelésre még nincs mód. A szövődmények megelőzésére, illetve enyhítésére számos módszer ismeretes, amely csökkenteni próbálja az IR károsodás mértékét, ezek közül a legújabb a postconditionálás. Jelen közlemény célja a reperfúziós szindróma és a postconditionálás subcelluláris mechanizmusainak ismertetése.

Érbetegségek: 2010/1. - 11-18. oldal

KULCSSZAVAK

ischaemia-reperfúziós károsodás, SIRS, MOF, reperfúziós szindróma, postconditionálás

Alsó végtagi nagyérműtétek súlyos, életet veszélyeztető következménye lehet az ún. reperfúziós szindróma, mely a műtéti kirekesztést követő, a végtagok ischaemiásreperfúziós (IR) károsodása kapcsán kialakuló, lokális és szisztémás szövődményekkel járó komplex tünetegyüttes. A szindróma lokális komponense az ischaemiát elszenvedett szövet regionális IR károsodását, szisztémás komponense, pedig az IR károsodás helyétől távol eső, másodlagosan kialakuló többszervi elégtelenséget, szisztémás gyulladásos reakciót jelenti (1).
Az IR károsodás helyi következményei a szöveti necrosis, a rhabdomyolyis, valamint a compartmentsyndroma. Szisztémás következményei között említendő a SIRS (systemic inflammatory response syndrome), és az ebből kifejlődő MODS (mutliple organ dysfunction syndrome), ami döntően a cardiovascularis rendszer-, a tüdő-, a vese- és a gastrointestinalis (GI) traktus károsodásából áll. A szindróma a SIRS tünetei mellett, klinikai megjelenésében hypotensióval, felnőttkori légzési distress szindrómával (ARDS) és veseelégtelenséggel jár. A tünetcsoport kezelésében valódi oki terápiára még nincs mód. Következményei nagyon súlyosak, a betegek intenzív osztályos ellátást igényelnek, azonban a mortalitás így is nagyon magas.
Jelen közlemény célja az ischaemiás-reperfúziós károsodás szisztémás szövődményei, a reperfúziós szindróma mögött rejlő válaszreakciók bemutatása, valamint a postconditionálás (PostC) - az IR károsodást és szövődményeit mérséklő sebészi eljárás - subcelluláris mechanizmusainak ismertetése a jelenleg rendelkezésre álló irodalmi adatok alapján. A közlemények és így ezen összefoglaló jelentős része kardiológiai alapkutatásokból származik, az alsó végtagi postconditionálás subcelluláris mechanizmusa csak sejthető, ezek sémájára húzható, további kutatások tárgya.
A szisztémás események kiinduló pontja az ischaemiára adott lokális gyulladásos válasz, melynek generalizálódása vezet a távoli szervekben észlelhető károsodásokhoz. Az így kialakult generalizált gyulladás: SIRS, mely a szervezetet ért nagymértékű károsodások során jelenik meg. Számos kiváltó tényező okozhatja úm.: IR károsodások, traumás és égési sérülések, akut pancreatitis, nagyobb sebészeti beavatkozások. A lokális gyulladásos folyamat generalizálódását különbözo mediátorok lokális és szisztémás produkciója (pro-inflammatorikus citokinek, complement, akut fázis fehérjék, véralvadási kaszkád, neuroendocrin mediátorok), és gyulladásos sejtek lokális akkumulációja segíti elő. A folyamat progressziójában vélhetően a pro-inflammatorikus citokinek szerepe a legfontosabb, melyek lokálisan szabadulnak fel, két részletben: (I.) akut szak során: TNFα és az IL-1ß megjelenése 1-2 órával a lokális károsodás kezdete után, valamint (II.) subacut szakban, melyet főleg IL-6, IL-8, IL- 12, IL-18 és IFN-γ felszaporodása jellemez (2). A pro-inflammatorikus mediátorok hatásainak egyik célpontja az érrendszer. A szisztémás keringésbe kerülő TNFα és IL-1ß csökkentik az endothel sejtek NO termelését, fokozzák az erek körüli simaizmokban és a neutrophil granulocytákban az iNOS (indukálható NO-szintáz) enzim szintézisét (3). A neutrophilek és a simaizom sejtek NO-termelése meghaladja az endothel bazális NO termelésének ütemét, ami vasodilatatióhoz vezet. Az endothel csökkent NO szintézise adhéziós molekulák megjelenését iniciálja a sejt felszínén (4), ehhez még hozzáadódik a különböző citokinek direkt hatása, ami végeredményben a gyulladásos sejtek kitapadását segíti elő. A citokinek és a felszabaduló reaktív oxigén metabolitok további hatása a polymorphonuclearis leukocyták aktiválása, fagocitózisuk elősegítése, proteáz termelésük stimulálása. A gyulladásos sejtek ezután képesek a további károsító folyamatokat iniciálni, kapilláris-permeabilitás növekedést, lokális gyulladást hozva létre a különböző szervekben. A folyamatok progressziója során a celluláris serülés következtében, arachidonsav metabolitok képződnek, melyek hozzájárulnak a gyulladás kialakulásához.
Létezik egy folyamat, melynek a generalizált gyulladás szinten tartásában, fékezésében, leállításában van szerepe Ez a folyamat a CARS (compensatory anti-inflammatory response syndrome). A SIRS és CARS egymással antagonista hatású, a közöttük kialakuló egyensúly eredője fogja meghatározni a szervezet tényleges válaszreakcióját. Az egyensúly felborulása mindenképpen káros a szervezet számára. A két mechanizmus folyamatos "kompetícióját" mixed antagonistic response syndromenak (MARS) nevezzük (1. ábra).

1. Ábra.
Az ischeamiás reperfúziós károsodás szisztémás következményeinek összefoglaló ábrája.

CARS patomechanizmusaban a fo szerep az anti-inflammatoricus citokineknek (IL-4, IL-10, IL-13, TGF-ß) jut. Ezek a mediatorok merseklik bizonyos transzkipcios faktorok aktivitasat (pl. NF-κB), amelyek a pro-inflammatoricus citokinek szintéziséért felelősek, illetve serkentik az anti-inflammatoricus citokinek képződését. Ezen felül csökkentik a macrophagok endotoxin érzékenységét(5), valamint az antigén prezentáló sejek (APC) MHC II expresszióját (6). A folyamatok következményeként immunszuppresszió jön létre. Egyes elméletek szerint a neuroendocrin rendszer válaszreakciója is a CARS részjelensége. Fo szerepet tölt be ebben a hypothalamus- hypophysis-mellékvese (HPA) tengely. A pro-inflammatorikus citokinek (IL-6) serkentik a hypothalamus CRH szekrécióját, ami ACTH, majd a kortizol elválasztásához vezet, immunszuppressziót hozva létre (7). Az acetilkolin (ACh) elválasztása szintén immunszupresszív, az ACh 7 receptorokon keresztül hatva a macrophagok TNFα szintézisét csökkenti (6).
Amennyiben a SIRS progrediál, következményeként több szervi elégtelenség (MODS) alakulhat ki, mely többszörös, szekvenciális lefolyású, egész szervrendszereket érintő működési elégtelenség. A MODS során a keringő citokinek hatására cardiális diszfunkció lép fel, ami részben a mediátorok direkt hatása (8), részben a megnövekedett NO felszabadulás következménye, mivel a megnövekedett NO szint befolyásolja a szívizomsejtek adrenerg és cholinerg ingerekre adott válaszát (9). A szív csökkent funkciója és a szisztémás vasodilatatio hypotensióhoz, a szervek csökkent perfúziójához vezet. A csökkent perfúzió a gastrointestinális traktus ischaemiáját okozza, mely erre kifejezett érzékenységet mutat. Extrém esetben akár stressz-indukált gastritis, mesenterialis ischaemia, ischaemiás colitis, pancreatitis, cholecystitis, hepatitis is létrejöhet. Az ischaemiás károsodás a mucosa permeabilitásának növekedéséhez, bakteriális transzlokációhoz vezet (10). A portális vérben baktériumok és endotoxin jelenik meg, melyek a májba jutva aktiválják a jelen lévő Kupffer-sejteket. Az aktivált Kupffer-sejtek citokineket (pl. TNFα-t) termelnek (11), növelve ezen mediátorok mennyiségét a véráramban. Ezen kívül az endotoxin bekerülve a szisztémás keringésbe toxikus károsodásokat okozhat, makrofágokat aktiválhat. Mindkét folyamat hozzájárul a generalizált gyulladás létrejöttéhez, ami a MODS progresszióját okozhatja.
A tüdőben a perikapilláris gyulladás, és a következményes transsudatio már korán diffúziós akadályt képez a gázcsere útjában, és emiatt légzési distress (ARDS) alakul ki. Ez igen gyors klinikai állapotromláshoz vezet, emiatt klinikailag korábban észlelhető a tüdő károsodása MODS-ban, szemben az egyéb szervek napok alatt kialakuló funkció csökkenésével. Az alsó végtagi kirekesztések kapcsán kialakuló tüdőkárosodás igen súlyos, akár fatális kimenetelű kórállapot is lehet.

2. Ábra.
A myoglobin akkumulációja a vese tubulus sejtjeiben és a tubulusok lumenében.

Az ischaemizált szövetek revascularisatiója, különösen, ha a végtagi nagy tömegű izomról van szó, metabolikus acidózissal, hyperkalaemiával és myoglobinaemiával jár, mindez myoglobinuriához, akut tubuláris nekrózishoz, akár veseelégtelenséghez is vezethet (2. ábra). Az esetek 1-28%-ában alakul ki átmeneti, vagy akár tartós vesekárosodás, 1-5%-ában akut veseelégtelenség is létre jöhet(12;13;14). Ezen tünetek együttesét myonephropathiás metabolikus szindrómának nevezi az irodalom (15).
A perioperativ vesediszfunkció kialakulásának mechanizmusa több komponensű: köthető a szövődményként megjelenő keringési elégtelenséghez, nephrotoxicus anyagok felszabadulásához, neuroendocrin mechanizmusokhoz, vagy a műtét utáni SIRS-hez.
A reperfúziós szindróma kezelése nehéz feladat, hiszen a szindrómát létrehozó mechanizmusról még nem áll rendelkezésünk elegendő információ, valamint egy, szinte az egész szervezetet érintő rapid lefolyású kórképpel van dolgunk. A szindróma terápiájával kapcsolatban az eddigi próbálkozások, mint a citokinek mennyiségének csökkentése, proteináz inhibitorok, antioxidánsok alkalmazása, egyelőre nem bizonyultak eredményesnek, ezért érdemesebb a szindróma megelőzésére fókuszálni, sem mint a már létrejött szövődményeket kezelni. Erre a legalkalmasabbnak tűnnek a reperfúzió kezdeti szakaszát befolyásoló módszerek, melyek a legmegfelelőbb időpontban avatkoznak be. E technikák közül a legújabb és legígéretesebb a postconditionálás.
A postconditionálás mechanizmusának minden részlete ugyan még nem ismert, azonban az alábbi folyamatok szélesebb körű megismerésével klinikai alkalmazása valószínűsíthető.

1. A postconditionálás hatásában résztvevő subcelluláris komponensek

Adenozin

A postconditionálás során létrehozott addicionális reocclusiók az ischaemia után megváltoztathatják egyes endogén vegyületek (mint pl. adenozin, egyéb purin intermedierek, bradykinin, opioid peptidek) felszabadulását. Valamint a reperfúzió megszakítása késleltetheti ezen endogén vegyületek kimosódását. Az ischaemia alatt az ATP bomlásából jelentős mennyiségű adenozin képződik, melynek hatása multifaktoriális. Az adenozin cardioprotektív hatása az A_2A- és az A₃-receptorokhoz kötött, és nincs köze az A₁ receptor altípushoz (16; 17). Az adenozin receptorok nem szelektív gátlószere, a 8-szulfenil-teofillin (8-SPT), mind az A_2A-receptor altípus antagonista ZM241385 korlátozza az infarctus csökkenését, azaz gátolja a cardioprotectiv hatást. Az adenozin receptorok aktiválhatják a későbbiekben részletezendő protektív kinázokat (Akt, ERK), melyek már mediátorként vannak befolyással a további folyamatokra (18). Az endogén adenozin a postconditionálás során csökkenti a reaktív oxigén gyökök és citokinek felszabadulását az aktivált coronaria endotheliumból és a myocytákból, valamint ehhez hozzájárul a jól ismert neutrophil granulocyta aktivációt és adhéziót gátló hatása (19; 20; 21). Az adenozin vasodilatator hatása révén is fontos szerepet játszik az IR károsodások kivédésében. Tehát az endogén adenozin magasabb koncentrációja a védelem triggereként hathat. PostC során az adenozin kimosódása késleltetett, így hosszabb ideig marad az erekben, magasabb koncentrációban, ezáltal eredményesebben tudja kifejteni jótékony hatását.

Nitrogén-monoxid

A NO szerepet játszik a gyulladásos válaszreakció gátlásában és az ischaemia-reperfúzióra adott molekuláris válaszban (22). Állatkísérletben bizonyított, hogy a nitrogén-monoxid-szintáz enzim endothelialis izoformájának (eNOS) szintje megemelkedik már 7 perccel a PostC-sal kombinált reperfúzió kezdete után. Az enzim gátlása, pedig L-NAME-mel (N-nitro-L-arginin-metilészter), ill. a guanil-cikláz gátlása ODQ-val (1H-(1,2,4)- oxadiazolo-(4,3-a) quinoxaline-1-on) gátolja a PostC kedvező hatásának megjelenését (23). Fiziológiás körülmények között a vascularis endothelium sejtjeiből szabadul fel NO, az eNOS aktivitásának köszönhetően. A felszabadulás az IR károsodás során csökken (24). PostC hatására az endothel alapszintű NO-termelése megmarad, ugyanakkor megfigyelhető a felszíni P-szelektinek expressziójának csökkenése, a csökkent neutrophil adhézió, és fokozott acetil-cholin érzékenység (25).
A NO feltételezhetően egyrészt triggerként jelenik meg a PostC hatásmechanizmusban, cGMP-n keresztül hozván létre a cardioprotekciót. Másrészről pedig mediátor szerepet is betölt: az endothel sejtekben és cardiomyocytákban is expresszálódó eNOS enzim célpontja a PostC során aktiválódó PI3 kináz - Akt és egyéb "reperfusion injury survival kinase" jelátviteli utaknak.

"Reperfusion injury survival kinases" és a PKCε

A "reperfusion injury survival kinases" összefoglaló név, melynek elemei a PI3 kináz, az Akt, a MEK (mitogenaktivated protein), az ERK 1 és 2 (extracellulár signal regulated kinase). Valószínű, hogy a postconditionálás cardioprotectiv hatása a PI3 kináz - Akt ún. "pro-survival" jalátviteli utak által mediált. (26; 27) A PI3 kináz gátlószere, a wortmannin csökkenti a myocardialis p-Akt szinteket (amely markere az enzim működésének), ill. megsemmisíti a postconditionálás infartus-csökkentő potenciálját. Ezen útvonal további tagjai még az eNOS illetve a p70s6K. Valószínűleg az adenozin nem triggere a PI3 kináz útvonalnak, viszont egyéb mediátorok (pl. a bradykinin) felelősek lehetnek ezen útvonal aktivációjáért. (28)
A "reperfusion injury survival kinase"-okon kívül más enzimek is hozzájárulnak a postconditionálás védo hatásához. Régóta ismert a protein kináz C (PKC) izoformájának szerepe az intracelluláris Ca²⁺-koncentrációk regulálásában (29). Az enzim aktivált állapotában foszforilálja a Ca²⁺-érzékelo receptort, amely G-fehérjéhez kapcsoltan az IP3 felszabadulást serkenti. A foszforilálás inaktiválja a receptort, így megszunik a Ca²⁺ felszabadulását indukáló szignál. Ezen kívül a phospholamban fehérje foszforilálásával a PKC aktiválja a SERCA-pumpát (Sarco/Endoplasmic Reticulum Ca²⁺- ATPase), gyorsítva ezzel az intracelluláris Ca²⁺ felvételét a sarcoplasmaticus reticulumba. A folyamatok végeredménye az intracelluláris Ca²⁺ szint csökkentése, ami megóvja a sejteket a Ca²⁺ által mediált kárododásoktól. A PKCε aktiválódik mind preconditionálás (30), mind postconditionálás (31) során.

K⁺_ATP -csatorna

Yang és munkatársainak úttörő tanulmánya kiemeli a mitochondriális adenozin-trifoszfát szenzitív K⁺-csatorna (K⁺ATP) szerepét reperfúzió során (32). Ezen ioncsatorna nem szelektív inhibitora, az oralis antidiabeticum glibenclamid megakadályozta a postconditionálás infarctus-csökkentő hatását. Ennél még fontosabb, hogy ugyanezt észlelték a mitochondriális K⁺ATP-csatornák szelektív gátlószerének, az 5-hydroxydecanoate (5-HD) alkalmazásakor, ezzel igazolva ezen csatorna szerepét. A sejtmembrán ugyanilyen csatornájának (parallel vagy szinergista) szerepével kapcsolatban még nincsenek adatok. Arra vonatkozó adatok sem állnak rendelkezésünkre, hogy a csatorna a reperfúzió későbbi szakaszában is megőrzi-e aktivitását (22).
A mitokondriális K⁺ ATP-csatornák nyílásával egyrészt csökken a mitokondriális Ca²⁺-többlet, így kevésbé sérül ezen sejtorganellumok integritása (33), másrészt a csatorna megváltoztatja a mitokondriumok alakját, így javul az elektron-transzport (34).

Mitochondrial permeability transition pore (mPTP)

A K⁺ATP-csatornák mellett a postconditionálás másik valószínű effektor célpontja a mitochondrium ezen óriási non-szelektív csatornája. Ischaemia alatt a csatornák zárt állapotban vannak, majd a reperfúzió első perceiben nyílnak meg, a postconditionálás pontosan ezen időablak alatt avatkozik be a szubcelluláris szintű biokémiai folyamatokba. Az mPTP csatornák megnyílása az egyik kulcslépés minden, a sejt halálával végződő folyamatban, legyen szó necrosisról vagy apoptosisról, ugyanis nemcsak felborítják a sejt szigorúan szabályozott belső homeosztázisát, hanem az egész mitochondrium pusztulását okozzák, ezáltal proapoptotikus faktorok (pl. citokróm c) szabadon kikerülhetnek a citoplazmába. (35) Számos faktor képes növelni a csatornák nyitásának valószínűségét. Legfontosabb trigger a mitokondriális mátrix megnövekedett Ca²⁺-szintje, ez a mátrix oldalán a csatorna egy Ca²⁺-kötő régiójának jelenlétét feltételezi. Másik trigger faktor a belső membrán normális membránpotenciáljának megingása (az angol irodalom ezt "permeability transition"-nek nevezi). Szintén képesek a pórus nyitási valószínűségét megnövelni a szabad gyökök, bizonyos zsírsavak, a szervetlen foszfát, azonban ezen vegyületek mind csak Ca²⁺ jelenlétében hatékonyak. Természetesen léteznek a pórus megnyílását gátló tényezők is, mint a sejt-szintű acidózis, a megfelelően magas ATP, ADP és NADH-koncentrációk. A bivalens kationok is ide sorolhatók, mivel versengenek a Ca²⁺-mal az mPTP Ca²⁺-kötő helyéért (36). A reaktív szabadgyökök, valamint az intracelluláris és mitokondriális magas Ca²⁺-ion szint kedvez a pórusok megnyílásának, postconditionálással mindkettő folyamat csökkenthető (37). Ezen kívül PostC után magasabb NO-szint mérhető, ez pedig szintén gátló hatással bír az mPTP-kre (38).

2. A postconditionálás hatásait magyarázó hipotézisek
A postconditionálás passzív és aktív komponensei

Tsang és munkatársainak elképzelése szerint aktív és passzív komponenseket különböztethetünk meg a postconditionálás hatásmechanizmusában (39). Az állítólagos passzív komponensek lennének a csökkent ROS felszabadulás, a mitochondrialis Ca2+-felhalmozódás és az mPTP-k megnyílása, ill. a csökkent neutrophil aktivitás. Ezzel szemben az aktív komponensek azok, melyek aktiválják a a "pro-survival" kinázokat, mint pl. a PI3 kináz, Akt, MEK 1/2, ERK 1/2. Ezt a felosztást a postconditionálás feltalálói, Vinten-Johansen és munkatársa elvetik, helyette passzív komponenseknek a mechanikus folyamatokat nevezik (22).
Az aktív és passzív komponensek azonban nehezen választhatók szét egymástól. Az adenozin például fontos trigger functiót tölt be a postconditionálásban.
Megnövekedett szöveti jelenléte a késleltetett kimosódásból fakad (mechanikai hatás), viszont a következményes biológiai folyamat, melyet az "adenosinergicus" receptorok mediálnak, már egy aktív, komplex, szerteágazó, gyulladásos (neutrophil, endothel, és cardiomyocyta részvételével) és ún. "pro-survival" válaszreakció (40).
Mindent összevetve, a postconditionálás hatásmechanizmusa didaktikailag 3 eseménysorra bontható, úgy, mint (I.) mechanikai események (ödema mérséklődése, "no-reflow", az adenozin késleltetett kimosódása), (II.) celluláris események (neutrophil-dependens-, és independens szabadgyök-képződés és citokinfelszabadulás) és (III.) molekuláris események ("reperfusion injury survival kinases", apoptosist reguláló enzimek). Valószínűleg a legfőbb útvonal, melyet a necrosis ill. apoptosis mérséklésében kiemelhetünk, a K⁺ ATP-csatornák ill. az mPTP szerepe (3. ábra). Bár, ezen mitochondrialis effektorok nem az egyetlen mozgatórugói a necrosisnak.

3. Ábra.
A postconditionálás mitochondriumot érintő, apoptosist gátló jelátvitei útjai.

A pH-hipotézis

A pH hipotézis a postconditionálás elméleti szintű magyarázatainak egy sajátos megközelítési módja, mely ötvözi a fent említett folyamatokat. Egy szerv reperfúziójakor kb. 40 másodperc alatt visszaáll a normál szöveti pH. A postconditionálás során ezzel szemben a szöveti acidózis hosszabb ideig áll fenn, egyszerűen azáltal, hogy a reperfúzió ismételt megszakításaival korlátozzuk a protonok, tejsav, ketonsavak kimosódását az ischaemizált szövetből. A savas pH képes gátolni az mPTP-k megnyílását (41). Ezzel párhuzamosan a szövetek oxigénellátását már postconditionálás mellett is kellő mértékben helyreállítjuk ahhoz, hogy a ROS-termelés megindulhasson.
A szabad gyökök másodlagos messengerként aktiválják a protein kináz C-t, mely egy újabb kaszkádszerű eseménysorral fokozza a sejt szenzitivitását az adenozin receptor agonistákra, mint pl. az ischaemia alatt az adott szervben az anaerob metabolizmus során felhalmozódó adenozin számára (42). Az adenozin receptorok pedig az ismertetett mechanizmus szerint protektív kinázokat aktiválnak, a folyamat végeredményben megakadályozza az mPTP megnyílását a reperfúzió hátralevő részében, immáron véglegesen (43). Ezen folyamat végbemeneteléhez néhány percre van szükség.
Fontos, hogy postconditionálást a reperfúzió kezdetén, késedelem nélkül, ill. kellően rövid ciklushosszúsággal végezzük, hogy fennmaradjon erre a néhány percre a savas pH. Amennyiben a postconditionálást időben eltolva végezzük, a pH közben normalizálódik, a mPTP csatornák megnyílnak, tehát a kívánt hatást már nem tudjuk elérni.

Következtetés: a reperfúziós szindróma a mai napig egy nehezen kezelhető, magas mortalitással járó komplex folyamat, melynek terápiájában a mai napig nem történt nagy előrelépés. A megoldás kulcsa feltehetőleg nem a már kialakul tünetek kezelésben, hanem megelőzésében van, melyre a postconditionálás alkalmas módszernek tűnik. A postconditionálás intenzíven kutatott téma, ezért a subcelluláris mechanizmusok mélyebb megismerése a közeljövőben várható. Ezen folyamatok pontosabb megértésével párhuzamosan, a módszer klinika bevezetése jósolható. Jelen adatok alapján a postconditionálás, a reperfúziós szindróma elleni hatékony fegyvernek tűnik.

Irodalom

1. Blaisdell FM. The pathophysiology of skeletal muscle ischaemia and the reperfusion syndrome: a review. Cardiovasc Surg. 2002; 10: 620-630.
   
   
2. Dinarello CA. Proinflammatory cytokines. Chest. 2000; 118: 503-508.
   
   
3. Moncada S, Higgs EA. Molecular mechanisms and therapeutic strategies related to nitric oxide. FASEB J. 1995; 9: 1319-1330.
   
   
4. De Caterina R, Libby P, Peng HB, Thannickal VJ, Rajavashisth TB, Gimbrone MA Jr, Shin WS, Liao JK. Nitric oxide decreases cytokine-induced endothelial activation. Nitric oxide selectively reduces endothelial expression of adhesion molecules and pro-inflammatory cytokines. J Clin Invest. 1995; 96: 60-68.
   
   
5. Heagy W, Nieman K, Hansen C, Cohen M, Danielson D, West MA. Lower levels of whole blood LPS-stimulated cytokine release are associated with poorer clinical outcomes in surgical ICU patients. Surg Infect. 2003; 4: 171-180.
   
   
6. Giannoudis PV, Hildebrand F, Pape HC. Inflammatory serum markers in patients with multiple trauma. J Bone Joint Surg (Br). 2004; 86-B: 313-323.
   
   
7. Borovikova LV. Vagus nerve stimulation attenuates the systemic inflammatory response to endotoxin. Nature. 2000; 405: 458-462.
   
   
8. Pagani FD, Baker LS, Hsi C, Knox M, Fink MP, Visner MS. Left ventricular systolic and diastolic dysfunction after infusion of tumour necrosis factor-á in conscious dogs. J Clin Invest. 1992; 90: 389-398.
   
   
9. Kelly RA, Smith TW. Cytokines and cardiac contractile function. Circ. 1997; 95: 778–781.
   
   
10. Kale IT, Kuzu MA, Berkem H, Acar N. The presence of hemorrhagic shock increases the rate of bacterial translocation in blunt abdominal trauma. J Trauma. 1998; 44: 171-174.
    
    
11. Kunkel SL, Strieter RM. Cytokine networking in lung inflammation. Hosp Pract. (Off Ed) 1990; 25: 63–66.
    
    
12. Hertzer NR, Mascha EJ, Karafa MT, O’Hara PJ, Krajewski LP, Beven EG. Open infrarenal abdominalaortic aneurysm repair: the Cleveland Clinic experience from 1989 to 1998. J Vasc Surg. 2002; 35: 1145-1154.
    
    
13. Powell RJ, Roddy SP, Meier GH, Gusberg RJ, Conte MS, Sumpio BE. Effect of renal insufficiency on outcome following infrarenal aortic surgery. Am J Surg. 1997; 174: 126-130.
    
    
14. Ryckwaert F, Alric P, Picot MC, Djoufelkit K, Colson P. Incidence and circumstances of serum creatinine increase after abdominal aortic surgery. Int Care Med. 2003; 29: 1821-1824.
    
    
15. Paterson IS, Corson J, McCollum CN, et al. Activated neutrophils mediate multiple organ dysfunction following aortic aneurysm repair. Br J Surg. 1992; 76: 358.
    
    
16. Kin H, Zatta AJ, Lofye MT, Amerson BS, Halkos ME, Kerendi F, Zhao ZQ, Guyton RA, Headrick JP, Vinten- Johansen J. Postconditioning reduces infarct size via adenosine receptor activation by endogenous adenosine. Cardiovasc Res. 2005; 67(1): 124-133.
    
    
17. Philipp SD, Downey JM, Cohen MV. Postconditioning must be initiated in less than 1 minute following reperfusion and is dependent on adenosine receptors and P13-kinase. Circ. 2004; 110: III-168.
    
    
18. Hausenloy DJ, Mocanu MM, Yellon DM. Cross-talk between the survival kinases during early reperfusion: its contribution to ischemic preconditioning. Cardiovasc Res. 2004; 63: 305-312.
    
    
19. Darling C, Maynard M, Przyklenk K. Post-conditioning via stuttering reperfusion limits myocardial infarct size in rabbit heart. Acad Emerg Med. 2004; 11: 536.
    
    
20. Galagudza M, Kurapeev D, Minasian S, Valen G, Vaage J. Ischemic postconditioning: brief ischemia during reperfusion converts persistent ventricular fibrillation into regular rhythm. Eur J Cardio-thorac Surg. 2004; 25: 1006-1010.
    
    
21. Sun HY, Wang NP, Kerendi F, Halkos ME, Kin H, Guyton RA, Vinten-Johansen J, Zhao ZQ. Hypoxic postconditioning reduces cardiomyocyte loss by inhibiting the generation of reactive oxygen species and intracellular calcium overload. Am J Physiol. (Heart Circ Physiol) 2004; 288(4): 1900-1908.
    
    
22. Vinten-Johansen J, Zhao ZQ, Zatta AJ, et al. Postconditioning: A new link in nature's armor against myocardial ischemiareperfusion injury. Basic Res Cardiol. 2005; 100: 295-310.
    
    
23. Pagliaro PR, Rastaldo R, Penna C, Mancardi D, Cappello S, Losano GA. Nitric oxide (NO)-cylic guanosine monophosphate (cGMP) pathway is involved in ischemic postconditioning in the isolated rat heart. Circ. 2004; 110: III-136.
    
    
24. Ma XL, Weyrich AS, Lefer DJ, Lefer AM. Diminished basal nitric oxide release after myocardial ischemia and reperfusion promotes neutrophil adherence to coronary endothelium. Circ Res. 1993; 72: 403-412.
    
    
25. Zhao ZQ, Corvera JS, Wang NP, Guyton RA, Vinten- Johansen J. Reduction in infarct size and preservation of endothelial function by ischemic postconditioning: Comparison with ischemic preconditioning. Circ. 2002; 106(Suppl. II): 314.
    
    
26. Philipp SD, Downey JM, Cohen MV. Postconditioning must be initiated in less than 1 minute following reperfusion and is dependent on adenosine receptors and P13-kinase. Circ. 2004; 110: III-168.
    
    
27. Tsang A, Hausenloy DJ, Mocanu MM, Yellon DM. Postconditioning: a form of "modified reperfusion" protects the myocardium by activating the phosphatidylinositol 3-kinase-Akt pathway. Circ Res. 2004; 95: 230-232.
    
    
28. Yang XM, Philipp S, Downey JM, Cohen MV. Postconditioning’s protection is not dependent on circulating blood factors or cells but involves adenosine receptors and requires PI3-kinase and guanylyl cyclase activation. Basic Res Cardiol. 2005; 100: 57-63.
    
    
29. Jiang YF, Zhang ZX, Kifor O, Lane CR, Quinn SJ, Bai M. Protein kinase C (PKC) phosphorylation of the Ca2ţ0- sensing receptor (CaR) modulates functional interaction of Gproteins with the CaR cytoplasmic tail. J Biol Chem. 2002; 277: 50543-50549.
    
    
30. Inagak K, Churchill E, Mochly-Rosen D. Epsilon protein kinase C as a potential therapeutic target for the ischemic heart. Cardiovasc Res. 2006; 70: 222-230.
    
    
31. Zhang WH, Lu FH, Zhao YJ, Wang LN, Tian Y, Pan ZW, Lv YJ, Wang YL, Du LJ, Sun ZR, Yang BF. Post-conditioning protects rat cardiomyocytes via PKCe-mediated calcium-sensing receptors. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2007; 361: 659-664.
    
    
32. Yang XM, Downey JM, Cohen MV. Multiple, brief coronary occlusions during early reperfusion protect rabbit hearts by activation of ERK and production of nitric oxide. Circ. 2003; 108(Suppl): 158.
    
    
33. Sanada S, Kitakaze M, Asanuma H, et al. Role of mitochondrial and sarcolemmal K(ATP) channels in ischemic preconditioning of the canine heart. Am J Phys Heart & Circ Phys. 2001; 280(1): 256-263.
    
    
34. Steenbergen C, Perlman ME, London RE, Murphy E. Mechanism of preconditioning. Ionic alterations. Circ Res. 1993; 72(1): 112-125.
    
    
35. Gateau-Roesch O, Argaud L, Ovize M. Mitochondrial permeability transition pore and postconditioning. Review. Cardiovasc Res. 2006; 70: 264-273.
    
    
36. Crompton M. The mitochondrial permeability transition pore and its role in cell death. Biochem J. 1999; 341: 233-249.
    
    
37. Kin H, Zhao ZQ, Sun HY, Wang NP, Corvera JS, Halkos ME, Kerendi F, Guyton RA, Vinten-Johansen J. Postconditioning attenuates myocardial ischemia-reperfusion injury by inhibiting events in the early minutes of reperfusion. Cardiovasc Res. 2004; 62: 74-85.
    
    
38. Hausenloy DJ, Yellon DM. New directions for protecting the heart against ischaemia-reperfusion injury: targeting the reperfusion injury salvage kinase (RISK)- pathway. Cardiovasc Res. 2004; 61: 448-460.
    
    
39. Tsang A, Hausenloy DJ, Mocanu MM, Yellon DM. Postconditioning: a form of "modified reperfusion" protects the myocardium by activating the phosphatidylinositol- 3-kinase-Akt pathway. Circ Res. 2004; 95: 230-232.
    
    
40. Kin H, Lofye MT, Amerson BS, Zatta AJ, Kerendi F, Halkos ME, Zhao ZQ, Headrick JP, Guyton RA, Vinten- Johansen J. Cardioprotection by "postconditioning" is mediated by increased retention of endogenous intravascular adenosine and activation of A2a receptors during reperfusion. Circ. 2004; 110: III-168.
    
    
41. Argaud L, Gateau-Roesch O, Raisky O, Loufouat J, Robert D, Ovize M. Postconditioning inhibits mitochondrial permeability transition. Circ. 2005; 111: 194-197.
    
    
42. Philipp S, Yang X-M, Cui L, Davis AM, Downey JM, Cohen MV. Postconditioning protects rabbit hearts through a protein kinase C-adenosine A2b receptor cascade. Cardiovasc Res. 2006; 70: 308-314.
    
    
43. Juhaszova M, Zorov DB, Kim SH, Pepe S, Fu Q, Fishbein KW, Ziman BD, Wang S, Ytrehus K, Antos CL, Olson EN, Sollott SJ. Glycogen synthase kinase-3ß mediates convergence of protection signaling to inhibit the mitochondrial permeability transition pore. J Clin Invest. 2004; 113: 1535-1549.
    
    

Dr. Szijártó Attila

Semmelweis Egyetem I. sz. Sebészeti Klinika
1082 Budapest, Üllői út 78.
+36-20-825-89-25
Ez az e-mail-cím a szpemrobotok elleni védelem alatt áll. Megtekintéséhez engedélyeznie kell a JavaScript használatát.

Érbetegségek: 2010/1. - 11-18. oldal