A vascularis endothel szerepe az értónus, a thrombocyta funkció, az érfalban lejátszódó gyulladásos folyamatok és a véralvadás szabályozásában napjainkban már teljesen egyértelmű. Nagy felbontású ultrahangkészülékkel vizsgálva az artéria brachialist, azt észleljük, hogy a véráramlás fokozódása ép endothel mellett dilatációt vált ki az érben. Ez az úgynevezett flow medialt dilatáció. Az arterioslerosis, illetve egyes rizikófaktorok (dohányzás, diabetes mellitus, hyperinsulinaemia, hypercholesterinaemia, idősebb életkor) esetén csökken a dilatáció mértéke, illetve akár vasoconstrictio is jelentkezhet. A módszer nagy előnye, hogy non invazív és módot ad a betegek ismételt vizsgálatára. Hátránya viszont, hogy vizsgálófüggő, illetve az eltérő vizsgálati körülmények miatt az eredmények értékelése, főleg kü lönböző vizsgálati helyek esetén nehézségekbe ütközik. A jelen irányelvek megfogalmazásának célja, hogy amennyire lehetséges, standardizáljuk a módszert, legalább Magyarországon.

Érbetegségek: 2003/2. 47-50. oldal

Bevezetés

A vascularis endothel szerepe az értónus, a thrombocyta funkció, az érfalban lejátszódó gyulladásos folyamatok és a véralvadás szabályozásában napjainkban már teljesen egyértelmű. Az endothel funkció tanulmányozása invazív és nem invazív módon lehetséges. 1992-ben ismertettek először egy klinikai gyakorlatban használható nem invazív módszert, mellyel az artériák dilatációja alapján lehet az endothel funkcióra következtetni (2, 3). A módszer alapja, hogy nagy felbontású ultrahangkészülékkel vizsgálva az artéria brachialist, azt észleljük, hogy a véráramlás fokozódása ép endothel mellett dilatációt vált ki az érben. Ez az úgynevezett flow medialt dilatáció (FMD). Az arteriosclerosis, illetve egyes rizikófaktorok (dohányzás, diabetes mellitus, hyperinsulinemia, hypercholesterinaemia, idősebb életkor) esetén csökken az FMD mértéke, illetve akár vasoconstrictio is jelentkezhet (2, 3, 5).
A módszer nagy előnye, hogy non invazív és módot ad a betegek ismételt vizsgálatára. Hátránya viszont, hogy vizsgálófüggő, illetve az eltérő vizsgálati körülmények miatt az eredmények értékelése, főleg különböző vizsgálati helyek esetén nehézségekbe ütközik. A jelen irányelvek megfogalmazásának célja, hogy amennyire lehetséges, standardizáljuk a módszert legalább Magyarországon. A konszenzus természetesen nagy mértékben figyelembe vette az idei év elején megjelent nemzetközi ajánlást (4). Az ott nyitva hagyott kérdésekre próbált választ keresni, illetve néhány pontban attól eltérő véleményt fogalmaz meg.

Az FMD élettana

Csak a legalapvetőbb összefüggésekre hagyatkozunk. Az erekben, így az artéria brachialisban is a megnövekedett áramlás következtében az endothelre nagyobb nyíró feszültség hat, mely normál esetben az ér tágulásához vezet. Ebben a tágulásban az endothel NO kiválasztásának fokozódása a döntő. A NO mellett fontos a többi vasodilatátor és vasoconstrictor anyag pillanatnyi aránya az érfalban. A megnövekedett áramlás okozta tágulás mértéke nagyban függ magának az érfalnak a tágulékonyságától, más szóval complience-étől is. Összességében tehát az FMD mértéke nem csak az endothel funkciót, hanem a komplex vascularis funkciót jelzi.

Az FMD vizsgálatának módszertana

1. A vizsgálat elvégzése

1.1 Beteg előkészítése

Tekintettel arra, hogy számos tényező befolyásolja az FMD értékét, a vizsgálatot standardizált körülmények között szükséges végezni.
Amennyiben egy adott populáció (például egészséges férfiak) FMD értékét akarjuk meghatározni, akkor a vizsgálatot éhgyomorral legalább fél órás pihenést követően egy csendes, lehetőleg átlagos hőmérsékletű, elsötétített szobában szükséges végezni. A vizsgált személy a vizsgálat előtt nem fogyaszthat kávét, teát, antioxidáns vitaminokat, nem dohányozhat. Amennyiben egy betegcsoport (pl. hypertoniások, diabetesesek) FMD értékét akarjuk meghatározni és viszonyítani a normál kontrollhoz, a vizsgálatot szintén a fentieknek megfelelően kell elvégezni. Ebben az esetben a vasoaktív gyógyszereket a felezési idő négyszeresénél hosszabb ideig ki kell hagyni.
Más a helyzet, ha egy adott beavatkozás (pl. egy gyógyszer) FMD-re gyakorolt hatását akarjuk megítélni. Itt az a lényeg, hogy a beavatkozás előtti és a beavatkozás utáni körülmények összemérhetőek legyenek, tekintettel arra, hogy a vizsgálat önkontrollos. Ekkor nem tartjuk szükségesnek a beteg standard gyógyszerelésének átmeneti elhagyását. Ennek két oka van. Egyik az, hogy a beteg vasoaktív terápiája az endothel funkcióra akut és krónikus hatással van. A krónikus hatás tisztázatlan ideig, de napokig, akár hetekig is fennmaradhat (ld. BANFF study) (1). Emiatt a 72 óra nem is lenne elég egy FMD-t befolyásoló gyógyszer hatásának teljes megszüntetéséhez, és egy gyógyszer FMD-re gyakorolt hatásának megszűnésének dinamikája valószínűleg egyénenként jelentősen különböző.
Egy gyógyszer FMD-re gyakorolt hatását egy adott standard terápián (ami vizsgálat kezdete előtti 3 hónapban nem változott) lévő betegcsoporton is megítélhetjük. Fontos, hogy a beteg által szedett bázis terápia a vizsgálandó szer beállítása után a vizsgálat egész ideje alatt ne változzon. Ugyancsak fontos, hogy a vizsgálat ideje alatt ne változzon a beteg életmódja, illetve testsúlya. A vizsgálandó szert sem szükséges a szer hatását megítélő FMD mérés előtt elhagyni, hiszen akkor az adott szer FMD-re gyakorolt rövid távú hatása elvész az értékelés szempontjából. A mindennapi gyakorlat is az, hogy egy adott terápia mellé adunk javítási szándékkal egy újabb szert. Természetesen ez nem zárj a ki, hogy olyan vizsgálatok történjenek, melyeknél a mérés előtt a vasoaktív terápiát elhagyják mind a baseline, mind a terápiás hatás megítélésére szolgáló vizsgálatnál, mint ahogy az a BANFF vizsgálatnál történt (1).
A másik szempont etikai. Mennyi ideig lehet egy kezelt betegnél a standard terápiát elhagyni? Megjegyzésként fontos, hogy nem tudjuk minden szerről, hogy milyen mértékben van hatással akutan és krónikusan adva az FMD-re. Ez is a gyógyszerhatás-vizsgálatok alatt a bázisterápia fenntartása mellett szól.
A fentiek alól a tartós nitrátok, illetve a molsidomin kivétel, melyet az FMD vizsgálat alatt szükséges elhagyni.
Tekintettel arra, hogy a zsírdús étkezést leszámítva az étkezés nem változtatta szignifikánsan az FMD-t, az éhgyomri vizsgálat sem abszolút kritérium. Amennyiben nem éhgyomri a vizsgálat, szükséges a körülmények standardizálása (pl. könnyű reggeli után).
A vizsgálati idővel is hasonló a helyzet. Nem szükséges a reggeli időpont, de a gyógyszerhatás előtti és alatti FMD vizsgálatnak összemérhetőnek kell lennie a vizsgálati idő szempontjából is.

1.2 A vizsgálathoz használt ECHO készülék

A készüléknek rendelkeznie kell li nealis fejjel, melynek frekvenciája 7> MHZ. A készüléknek rendelkeznie kell az ECHO-kép mellett szinkron rögzített EKG-val. (3, 4) A vizsgálatot videokazettára szükséges rögzíteni. Az elemzést utólag kell elvégezni a felvételek analízisével. A vizsgálat közbeni mérések információvesztést eredményeznek.

1.3 Az artéria brachialis ábrázolása

Az artéria brachialisról a könyökhajlat felett hosszmetszeti képet nyerünk. Jó minőségű a kép akkor, ha a media-adventicia határt jelentő "m-vonal" mellett az intima is látszik egy párhuzamos csíkként. A vizsgálati hely azonosításában az anatómiai markegek segíthetnek (pl. véna, fascia lemez). A sztereotaxiás berendezések segíthetik a fej stabil pozícióban tartását, de ennek használatát nem tartjuk szükségesnek.

1.4 A leszorítás helye

A vizsgálatnál az alkart leszorítjuk vérnyomásmérő mandzsettával (melyet a szisztoles vérnyomás fölé 50 Hgmm-rel fújunk), majd bizonyos idő múlva a leszorítást hirtelen felengedjük (2).
A felengedését követően a leszorítástól distalisan elsősorban a rezisztencia erek tágulnak, mely miatt az artéria brachialisban az áramlás átmenetileg felgyorsul. A világon jelenleg nincs konszenzus a leszorítás helyét illetően. Magyarországi vizsgálók mindegyike egyetért abban, hogy az alkar leszorítása a választandó módszer. Egyes vizsgálók az átmeneti kompressziót a mérés helye felett alkalmazzák. Ekkor viszont az FMD mérés ischaemiás területen történik, ahol az ér tónusának változását az endothel pillanatnyi állapota mellett az ischaemia okozta reakció is befolyásolja. Ha tisztán a megnövekedett áramlás okozta reakciót akarjuk vizsgálni, a mérés helyétől distalisan alkalmazott kompresszió a választandó.

1.5 A leszorítás időtartama

Pontosan 4,5 perc. Egyes vizsgálók hosszabb leszorítási időt használnak. Tekintettel arra, hogy az első 5 percen belül a leszorítási idő növelése fokozza a dilatációt, a 4,5 perc pontos betartása szükséges.

1.6 Video rögzítés

A leszorítás előtt rögzíteni kell az artéria brachialis longitudinális metszetét és a centrális áramlást. A felengedés előtt legalább 10 sec-mal el kell kezdeni a rögzítést. A hyperaemia kezdetének pontos időpontját jelző áramlásfokozódásnak a videoszalagon szükséges lennie. A felengedést követően célszerű folyamatos 3 perces rögzítés, melynek első 15 sec-a legyen az áramlás rögzítése.
A továbbiakban az artéria brachialis longitudinális ECHO képét kell rögzíteni. A centrális áramlás maximuma elegendő az inger nagyságának megítéléséhez, az artéria bracialison átáramlott vérmennyiség származtatott számítása lehetséges.

1.7 Nitrát hatás vizsgálata

0,4 mg sublingualis nitrát hatása az endotheltől független maximális dilatáció megítélésére szolgál. A nitrat okozta dilatáció 3-4 percnél éri el maximumát. Itt a rögzítés a nitrát adást követő 2-6 perc között javasolt.

1.8 Zoom

A vizsgálat maximális történjen.

2. A vizsgálat kiértékelése

A vizsgálat értékelése mindig utólag, a videorögzítés elemzésével történjen. Első lépés a készülék kalibrálása a rögzített képen lévő távolság markegekhez. Fontos, hogy egy adott vizsgálat elemzése közben ne változtassunk kalibrációt, mert ez torzítja az eredményt.

2.1 A vizsgált ér átmérője

A vizsgálat 3-6 mm közötti nyugalmi artéria brachialis átmérőnél informatív. Az FMD vizsgálat kisebb átmérő mellett a nagy szórás, nagy átmérő mellett kórállapot nélkül is alacsony az FMD értéke. A video kalibrálása után az ér átmérőjének mérését manuális kijelöléssel végezzük. Egy adott pillanatban az ér átmérője a longitudinális metszet három különböző pontján történő mérés átlaga. Ez a ferde metszetek torzító hatását hivatott kiküszöbölni.

2.2 Az áramlás mérése

A hyperemia mértékének megítéléséhez elegendő a centrális áramlási sebesség meghatározása a vizsgálat elején nyugalomban és a felengedést követő hyperaemia alatt. Ebbő1 származtatott adatok, például a másodpercenként átáramlott vérmennyiség, nem mondanak többet (6). Fontos, hogy a kiértékelésnél az összehasonlítandó átmérők mérése közben ne mérjünk áramlást, és viszont. Ez ismételt kalibrációt tesz szükségessé, mely az eredmény torzulásához vezethet.

2.3 Az érátmérő mérésének ideje a felengedést követően

Főleg kóros állapotban a maximális dilatáció később következik be, mint egészséges személyeknél. A dilatáció eltérő dinamikája miatt a dilatáció megítélésekor felengedést követően eltelt időnek nagy jelentősége van. A standardizálására a következő módszerek használatosak:

• a 45-60 sec közti 3 legnagyobb érátmérő átlaga,
• 60 sec-nál mért érátmérő,
• a 180 sec-ig rögzített felvételen a maximális dilatáció értéke, függetlenül az időponttól.

Mind a három lehetőség használható akár külön, akár együttesen is.

2.4 Az érátmérő mérési ideje a szívcikluson belül

Eddigi adatok szerint a T szinkron mérés nem mond többet az R szinkron mérésnél, és nehezebben standardizálható. Emiatt az R-hullám szinkron mérést javasoljuk (4).

3. Személyi feltételek, training

A vizsgálatot gyakorlott személynek kell végeznie, aki legalább 100 vizsgálaton részt vett már. Emellett az évi 100 vizsgálat kívánatos a megfelelő gyakorlat fenntartásához. Egy adott centrumnak el kell végeznie a variabilitási és reprodukálhatósági vizsgálatokat.

4. Klinikai tanulmányok

Egy adott beavatkozás FMD-re gyakorolt hatásának megítélésekor célszerű kóros kiindulási FMD-vel rendelkező betegcsoportot a klinikai tanulmányba bevonni. A beválasztási kritériumnak FMD<5%-ot javasoljuk (5).
Azon személyeket célszerű kihagyni a gyógyszerhatás vizsgálatból, kiknél a nitrát okozta dilatáció <5%. Ezen személyeknél az artéria brachialis complience olyan mértékben csökkent, ami az FMD mérést nem teszi informatívvá. A kiértékelést a tanulmány befejezését követően, két független értékelőnek centrálisan kell elvégeznie. Az értékelés vakon történjék, tehát az értékelők ne ismerjék az értékelt vizsgálati személy adatait, a felvétel körülményeit, idejét.
Amennyiben egy több centrumban végzett vizsgálat történik, a vizsgálat elkezdése előtt egy referencia centrum meghatározása szükséges. E referencia centrum feladata a centrumok gyakorlatának összehangolása, az előzetes minőségbiztosítás.
Egyebekben a nemzetközi guideline irányelveit tartjuk követendőnek (4). Jelen konszenzus elsősorban a nemzetközi ajánlás által le nem zárt kérdésekre keresett választ, illetve tett javaslatot a módszert Magyarországon használó vizsgálók egyetértésével.

Irodalom

1. Anderson, T. J. et al.: Comparative study of ACE inhibition, angiotensin II antagonist and calcium channel blocade on flow-mediated vasodilatation in patients with Coronary disease. BANFFstudy. J. Am. Coll. Cardiol., 2000; 35: 60-66.
   
   
2. Celermajer, D. S, et al.: Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet, 1992; 340: 1111-15.
   
   
3. Corretti, M. C. et al.: Technical aspects of evaluating brachial artery vasodilatation using high-frequency ultrasound. Am. J. Physiol., 1995; 268 H 1297H 1404.
   
   
4. Corretti, M. C. et al.: Guidlines for Ultrasound assessment of Endothelial-Dependent Flow-Mediated Vasodilatation of Brachial Artery. J. Am. Coll. Cardiol., 2002; 39(2): 257-65.
   
   
5. Nagy L. et al.: Effect of benazepril on endothelial function in previously untreated hypertensive patients. American Journal of Therapeutics, 1998. 5:233236.
   
   
6. Nagy L. et al.: Effect of transfusion on the endothelium dependent lilatation of brachial artery in patients with chronic anemia. Clin. Hemorheol., 1999. 20:145-150.
   
   

Dr. Nagy Lajos

Vas Megyei Markusovszky Kórház
9700 Szombathely

Érbetegségek: 2003/2. 47-50. oldal