A prostaglandin E-1 kezelés hazánkban elterjedőben van. Alkalmazását - még a gazdaságilag legfejlettebb országokban is - elsősorban a magas kezelési költség korlátozza, emiatt a korábban klasszikusnak számító, több héten át tartó kezelést rövidítik, illetve egyéb kezelési módokkal egészítik ki.
Osztályunkon két, külföldön már alkalmazott protokollnak megfelelő kezelést végeztünk. Az egyikben a prostaglandin terápiát - Fontaine II/b.-III. stádiumú betegeknél - intenzív fizioterápia egészítette ki. A másik esetben hathetes periódusokban (téli időszak) alkalmaztuk a kezelést autoimmun microangiopathiák okozta keringészavarokban szenvedő pácienseinknél.
Eredményeink azt mutatják, hogy responder esetekben a kezeléssel jelentős javulás érhető el, ugyanakkor a költségek még finanszírozhatók.

Érbetegségek: 2004/3. 97-104. oldal

KULCSSZAVAK

rövid idejű PGE-1 kezelés, fizioterápira, autoimmun microangiopathiák

Bevezetés

A "klasszikusnak" számító, hosszú időtartamú PGE-1 kezeléssel elért igen jó eredmények régóta ismertek (1, 2, 3, 4). Alkalmazását a legfejlettebb egészségügyi rendszerrel rendelkező országokban is elsősorban a magas kezelési költség korlátozta, illetve korlátozza.
A költségeket számtalan módon próbálják mérsékelni. A leggyakoribb módszer az, hogy valamilyen kombinált terápia részeként, lényegesen rövidebb idejű prostaglandin kezelést alkalmaznak (5, 6, 7, 8, 9).
Osztályunkon két, a nemzetközi irodalomban közölt, rövid idejű prostaglandin kezelést alkalmaztunk, adaptálva a hazai viszonyokra (5, 6, 7, 8).
Az első esetben intenzív és individuális fizioterápiával kombinálva végeztünk PGE-1 kezelést Fontaine II/b. és III. stádiumú betegeknél.
A másik betegcsoportnál - autoimmun folyamat okozta, peri fériás gangraenákhoz vezető microangiopathiák - hathetes időszakonként megismételt, rövid idejű kezelésére került sor.
A prostaglandin E-1 jelenleg ismert főbb hatásai vázlatosan a következők:

• vörösvértest deformabilitás növelése,
• thrombocytákban a cAMP-szint emelése, a Ca intracelluláris mobilizációjának gátlása és a protein kináz C aktivációjának csökkentése révén az alakváltozás, az aggregatio és subendothelialis adhesio gátlása,
• neutrophil granulocytákban a superoxid anion képződés és a degranuláció gátlása, a receptor mediált LTB-4 felszabadulás csökkentése, a membránhoz kötött TNF-alfa mennyiségének csökkentése, ezáltal az adherence és transendothelialis migratio csökkentése,
• az endothel felszínén csökkenti a TNF-alfa indukálta ECAM-I és VCAM-1 molekulák számát. Csökken a keringő adhéziós molekulák (ICAM-1, E-selectin, VCAM-1) és az endothelin-1 mennyisége is. Végül, de nem utolsósorban, leírták az angiogenesis indukcióját (a VEGF termelés növelésén keresztül):
• érfali simaizom relaxatiója, következményes vazodilatációval, illetve sejtkultúrákban a mitotikus aktivitás és proliferáció gátlása,
• glykozaminoglykan képződés csökkentése, továbbá a kollagén szintézis gátlása,
• a plasminogen aktivátor szint emelése révén a fibrinolysis aktiválása.

Anyag és módszer

A kezelésbe olyan betegeket vontunk be, akik korábban alprostadil terápiában nem részesültek és megfelelő együttmű ködéls tanúsítottak.

I. táblázat.
A "PGE-1 + fizioterápia" csoport jellemzői.

PGE-1 + fizioterápia" csoport

E körben összesen 28 beteget (11 nő, 17 férfi) kezeltünk. A csoport legfontosabb adatai az I. táblázatban láthatók.
A betegek a prostaglandin kezelést megelőzően (maximum három, minimum egy hónappal) egyéb vazoaktív infúziós kezelésben részesültek, lényeges objektív vagy szubjektív javulás azonban nem jelentkezett.
A kezelést megelőzően minden esetben érsebészeti konzílium történt, amely további belgyógyászati kezelést javasolt. A kezelés során öt, egymást követő napon (toleranciától függően) 40-60 µg/die alprostadilt alkalmaztunk intravénás infúzióban, 3 óra alatt.
Az egyénre szabott, gyógytornász által összeállított és felügyelt fizioterápiát a kezelés első napjától a negyedik hét végéig (heti öt nap) végezték a betegek délelőtt és délután, 30-30 percig. A mozgásterápia célja a végtag keringésének javítása (ischaemiás perkondicionálás, az existaló érhálózat fejlesztése) célzott edzéssel. A tréning során mindig a stenosistól, occlusiótól distalisan (emeletes elváltozások esetén legsúlyosabb elváltozástól distalisan) elhelyezkedő izomcsoportokat edzettük, a maximális terhelhetőség 80%-ával. A maximális terhelhetőséget minden egyes kezelési hét első napján lábujjhegyre állási próbával, illetve futószalagon (2 km/h sebesség, 5 fok emelkedés) végzett járástávolság méréssel állapítottuk meg (10, 11, 12).
Közvetlenül a kezelés megkezdése előtt, majd a hetedik és a harmincadik napon a tünetek súlyosságát visual analóg skálán (VAS, 0 - panaszmentes és 10 - a legsúlyosabb panaszok) között a páciensek önmaguk határozták meg.
Ugyanezekben az időpontokban transcutan partialis 0₂ nyomásmérést, illetve a dysbasiás távolság treadmill-lel (2 km/h sebesség, 5 fokos emelkedő) történő meghatározását is elvégeztük. A transcutan 0₂ nyomást (tcpO₂) PeriFlux 5040 típusú műszerrel (Perimed AG, Stockholm, Svédország) kombinált, 0₂, illetve CO₂ mérésre alkalmas mérőfejjel határoztuk meg, a bőrfelszín 45 Co-ra történő felmelegítését követően, ezáltal optimális, egyben standard viszonyokat teremtve az 0₂ diffúziójához. A vizsgálatot megelőzően a páciensek 20 percig 24 Co hőmérsékletű teremben, fekvő testhelyzetben pihentek (13, 14, 15).

II. táblázat.
Az "autoimmun" csoport jellemzői.

"Autoimmun" csoport

Ebben a betegcsoportban 15 személyt (10 nő, 5 férfi) kezeltünk. A fontosabb adatokat a II. táblázat mutatja. A páciensek a kezelés során 40 µg/die alprostadilt kaptak intravénás infúzióban öt egymás követő napon. A kezelést öt hét elteltével ismételtük meg. A téli időszak alatt (októbertől márciusig) összesen négy kezelési ciklust végeztünk.
Az első kezelésre nem megfelelően reagáló (tcpO₂ növekedés kisebb, mint 15% + Raynaud-os rohamok számának csökkenése kevesebb, mint 10%) betegek "kiestek" a csoportból. Ebben az alcsoportban hosszú idejű kezelésre váltottunk, majd immunológiai osztályra gondozásra visszahelyeztük a betegeket.
A második kezelési ciklustól kezdődően a hétnapos kezelést követően közvetlenül transcutan 0₂ nyomás meghatározást végeztünk és mértük a gangraenás elváltozások területét. Ugyanekkor a betegek a kórkép okozta panaszok súlyosságát visual analóg skálán határozták meg. Betegeink naplót vezettek a Raynaud-os rohamokról, így azok számának alakulása is követhető volt.
A betegek korábban, immunológus által beállított "bázis" gyógyszeres kezelése (steroid, cystostaticum) nem változott a téli időszak alatt. Három esetben változtattunk a korábban beállított antihypertensiv, két alkalommal pedig az antidiabeticus gyógyszeres kezelésen.

1. ábra.
"PGE-1 + fizioterápia csoport": visual analóg skála.

Eredmények

"PGE-1 + fizioterápia" csoport

Az erre vonatkozó visual analóg skála az 1. ábrán látható. Felvételkor a betegek 75%-a panaszainak súlyosságát 67 pontra értékelte. A kezelés hetedik napjára állapotuk javult, a betegek kétharmada már csak 5-6 pontos, vagyis közepes erősségű panaszt említ. A kezelési protokollnak megfelelően ezt követően csak fizioterápiában és p. o. gyógyszeres kezelésben részesülő betegek a harmincadik napon további javulásról számoltak be. Látható, hogy 5 pontnál magasabb értéket csak a betegek 25%-a említ (ezeknél a betegeknél a tcp02 érték sem változott jelentősen). Az 5 pont, illetve annál alacsonyabb értékek természetesen azt is jelentik, hogy a korábban Fontaine III. stádiumba sorolt betegek csaknem felénél a nyugalmi fájdalom megszűnt.

2. ábra.
"PGE-1 + fizioterápia" csoport: tcpO_2.

A tcp0₂ alakulását a 2. ábra mutatja. A kezelés megkezdése előtt mért értékek átlaga egyértelműen jelzi a betegség súlyosságát. A non-responder csoportban a transcutan 0₂ nyomás gyakorlatilag változatlan maradt (3%-os csökkenés) a hetedik napra, míg a respondereknél a növekedés átlagosan 21,2%-os. A kezelés végére ugyanebben a csoportban további 14%-os transcutan 02 nyomásemelkedés mutatkozott. Ugyanakkor - bár a PGE-1-re non-responderek voltak - az alkalmazott fizoterápia hatására a másik betegcsoportban is átlagosan 8,4%-os tcp0₂ emelkedést észleltünk.

3. ábra.
"PGE-1 + fizioterápia" csoport: dysbasiás távolság

A dysbasiás távolság alakulását a 3. ábrán láthatjuk. A kiindulási járástávolság, 74,3 méter volt. A kezelés első hetének végére ez a responder csoportban 40%-kal, 104,3 méterre, míg a non-responder csoportban csupán 4%-kal, 78 méterre növekedett. Három héttel később mindkét csoportban további járástávolság növekedést tapasztaltunk. A respondereknél a kiindulási érték 186%-ra, 138,2 méterre, a non-respondereknél 129%-ra, 95,9 méterre növekedett az átlagos maximális dysbasiás távolság.
Súlyos mellékhatást nem észleltünk. Az enyhe mellékhatások közül 12 alkalommal észleltünk bőrpírt az infundált véna felett. Fejfájás 5 esetben, míg 1-2 napig tartó, enyhe diarrhoea 3 esetben jelentkezett.

"Autoimmun" csoport

Az erre vonatkozó visual analóg skála a 4. ábrán látható. Az egyes kezelési ciklusok végén mért értékekből jól megmutatkozik, hogy jelentősen javult a betegek szubjektív állapota. Bár a javulás nagyobbik hányada az első két kezelési ciklus során következett be, a tendencia a teljes vizsgált időszakban megfigyelhető.

4. ábra.
"Autoimmun csoport": visual analóg skála.

A tcp₀₂ alakulását az 5. ábra mutatja. A transcutan 0₂ nyomás növekedése a responder betegek esetében, az első kezelési ciklus során 25,7%-os. A tcp0₂ növekedés mértéke ezt követően csökken, a második, illetve a harmadik ciklus végére 35,4%-os, illetve 41,8%-os a kiindulási értékhez képest, amely érték már a fiziológiás tartományba esik. A negyedik ciklusban lényeges változást már nem észleltünk (2%-os csökkenés az előző ciklushoz képest). A Raynaudphenomen alakulását a 6. ábra mutatja. A Raynaud-os rohamok száma a kezelés megkezdése előtt 12,3 volt naponta. Az első ciklus végére 20,3%-os csökkenést értünk el a kezelésre reagáló betegek csoportjában. A non-respondereknél a csökkenés mindössze 7,3%-os volt. A második ciklusban (már csak a responder betegeknél!) a csökkenés mértéke szintén jelentős: 16,2%. A harmadik és negyedik kezelési sorozat végén további 7,3%-os, illetve 4%-os csökkenést mértünk, így a kezelési sorozat végére a kiindulási érték csaknem felére (53%-ra) csökkent a rohamok száma.

5. ábra.
"Autoimmun csoport": tcpO_2.

6. ábra.
"Autoimmun csoport": Raynaud-phenomen.

Annak ellenére, hogy a trophicus ulcusok, illetve köröm- szegélynél lévő gangraenás elváltozások nem voltak nagy kiterjedésűek (átlagosan 128 mm²), mégis jelentős fájdalmat és - mivel a kézen helyezkedtek el - pszichés megterhelést okoztak betegeinknek. A javulás ebben a vizsgált paraméterben a leglátványosabb: a második és harmadik ciklus végére már csak 52 mm², illetve 21 mm² a területek nagysága, a negyedik ciklus végére pedig az összes betegnél gyógyultak a gangraenás, illetve fekélyes bőrelváltozások. Súlyos mellékhatás ebben a betegcsoportban sem jelentkezett. Az infundált véna felett kialakult bőrpír volt a leggyakoribb az enyhe mellékhatások közül, ez 7 esetben fordult elő. Átmeneti hypotóniát, amely az infúzió sebességének csökkentésére megszűnt, 3 alkalommal észleltünk. Flush és diarrhoca 2-2 esetben jelentkezett.

Megbeszélés

"PGE-1 + fizioterápia" csoport

A csoportban 21 beteg (75%) volt responder a PGE-1 kezelésre, vagyis állapota mind szubjektív, mind objektív módszerrel vizsgálva jelentősen javult a kiindulási értékekhez képest.
A responder, non-responder status a visual analóg skála pontjaiban, a tcp0₂ és a dysbasiás távolság növekedésében is jól elkülöníthető és egyértelmű volt. Az egyes vizsgált paramétereknél (bár nem magas az esetszám) meghatározott responder-non-responder statusok fedték egymást.
A vizsgált paraméterek közül legnagyobb mértékben a járástávolság növekedett, ezzel párhuzamosan - természetesen -javult a betegek életminősége is, amelyet a VAS pontjainak csökkenésében lehet nyomon követni. A nyugalmi fájdalom minden Fontaine III. stádiumú responder betegnél megszűnt.
Ugyanakkor a jelentős javulás ellenére látni kell, hogy a járástávolság "abszolút értéke" csak 140 méter körüli, ami, sajnos, elég alacsony. A transcutan 0₂ nyomás változása, várakozásainknak megfelelően, szerényebb mértékben emelkedett, és objektív módon mutatja az állapot súlyosságát.
Mindazonáltal szeretnénk hangsúlyozni, hogy ezeket az eredményeket olyan betegcsoportnál értük el, ahol korábban már - sikertelenül! - próbálkozás történt egyéb vazoaktív, illetve haemodilutiós kezeléssel.

"Autoimmun" csoport

A betegek 66,6%-át találtuk az első ciklust követően respondernek a kezelésre.
A maradék öt beteg állapota csak igen szerény mértékben javult, ezért ezeknél a pácienseinknél - etikai okokból - a kezelés hosszú időtartamúra való konvertálása mellett döntöttünk.
Nagy eredménynek tartjuk, hogy minden betegünknél begyógyultak kézen lévő sebeik, ezáltal fájdalmaik jelentősen csökkentek, életminőségük és munkaképességük javult.
A transcutan 02 nyomásemelkedés jelentős, különösen, ha figyelembe vesszük azt a tényt, hogy a tünetek két betegünknél olyan súlyosak voltak, hogy a bőrfelszín 45 Co-ra történő felmelegítése sem sikerült a kezelés megkezdése előtt.

Következtetések

Elsőként szeretnénk hangsúlyozni, hogy a rövid idejű kezelést kényszerű megoldásnak tartjuk. Kényszerűnek, mert - ha lehetőségeink engednék - súlyos állapotú betegeinket a lehető legmagasabb dózissal, 28 napig kezelnénk. Ugyanakkor a rövid idejű kezelés során alkalmazott alprostadil mennyisége (és így az ára is!) csupán 25%-a a "klasszikus" terápia során felhasználtnak, és akkor az egyéb járulékos költségekkel (infúziós oldat, szerelék, kórházi tartózkodás stb.) még nem is számoltunk. A jelenlegi hazai körülmények között még ez az "olcsó" megoldás is éppen csak finanszírozható. Eredményeink - bár jónak ítéljük azokat - a nemzetközi irodalomban közölt, ugyanezekkel, illetve hasonló protokollokkal végzett kezelések eredményeitől elmaradnak. A Fontaine II/b-III. stádiumú, alprostadillal és fizioterápiával kezelt betegek száma néhány közleményben több százas nagyságrendű. Ekkora beteganyag "mozgatása", az eredmények gyors feldolgozása csak multicentrikusan valósítható meg. Egyedül a mellékhatások tekintetében jobbak az eredmények, vélhetően a lassabb infundálási sebesség, a nagyobb óvatosság miatt. Sajnos, a betegszám alacsony volt vizsgálatunk során. Ez egyrészt anyagi lehetőségeink, másrészt - és ez a nagyobb probléma - a betegek kooperációjának függvénye. A szakember irányításával végzett fizioterápia fontosságáról, többszöri próbálkozást követően is, csak a betegek kis hányada győzhető meg (csakúgy, mint a dohányzás elhagyásáról). Kívánatos továbbá, hogy közel azonos terhelhetőségű, életkorú és funkcionális stádiumban lévő betegek kerüljenek össze egy csoportba, ugyanis, bár a fizioterápiának individuálisnak kell lennie, a jobb pszichés hatás miatt csoportban kell történnie. Nehézséget jelent, hogy az ambuláns fizioterápiára a távol (sokszor vidéken) élő, idős betegek nem képesek bejárni, akkor sem, ha egyébként sikerült őket meggyőzni a kezelések fontosságáról. Összehasonlításként - életkor, stádium, kísérőbetegségek figyelembe vételével - archívumunkból olyan kontrollcsoportot képeztünk, amelynek tagjainál, különböző okok miatt, fizioterápia nem történt. Az eredmények (átlagos dysbasiás távolság kezelés előtt 74,3 méter, közvetlenül a PGE-l terápiát követően 94,3 méter, egy hónap múlva 84,1 méter) azt mutatják, hogy a kezelés hatására fellépő javulás szerényebb mértékű és sokkal kevésbé tartós, mint a kombinált eljárás során.
Mindezek figyelembe vételével javasoljuk, hogy azok a munkacsoportok, kórházi/klinikai osztályok, ahol prostaglandin kezelést végeznek, alakítsanak ki közös, a hazai viszonyokra adaptált protokollokat, így nagyobb számú beteget lehetne kezelni és az eredmények remélhetően tovább javulnának.

Irodalom

1. Fagrell, B. et al.: PGEI treatment of severe skin ischaemia in patients with peripheral arterial insufficiency - the effect on skin microcirculation. VASA Band 15, 1986., Heft 1.
   
   
2. Yoshikawa, T. et al.: Effects of prostaglandin E1 on collagen diseases with high levels of circulating immune complexes. J. Rheumatol. 1990. nov.: 17(11): 1513-4.
   
   
3. Langevitz, P. et al.: Treatment of refractory skin ischaemic ulcers in patients with Raynaud's phenomenon with PGEI. J. Rheumatol. 1989. nov.: 16(11): 1433-5.
   
   
4. Bartolone, S. et al.: Efficacy evaluation of prostaglandin E1 against placebo in patients with progressive systemic sclerosis and significant Raynaud's phenomenom. Minerva Cardioangio., 1999. május: 47(5): 137-43.
   
   
5. Belcaro, G. et al.: Treatment of severe intermittent claudication with PGEI - a short-term versus long-term infusion plan - analysis of efficacy and costs. Angiology, 1998. nov.: 49(11): 885-94.
   
   
6. Laurora, G. et al.: European trial of PGEI alpha cyclodextrin. Short-term vs. long-term therapy in intermittent claudication. Minerva Cardioangio., 1998. okt. 46(10 suppl. 1): 45-9.
   
   
7. Gardinali, M. et al.: Treatment of Raynaud's phenomenon with intravenous prostaglandin E alpha-cyclodextrin improves endothelial cell injury in systemic sclerosis. J. Rheumatol. 2001. április: 28(4): 786-94.
   
   
8. Belcaro, G., Cesarone, M. R.: Increasing transcutaneous P02 in arteriopathies during treatment with PGEI alpha-cyclodextrin. Minerva Cardioangio., 1998. okt.: 46(10 suppl. 1.): 37-43.
   
   
9. Bandiera, G. et al.: PGE(1) short-term therapy in critical lower limb ischaemia. Int. Angiol. 2003. március: 22(1): 58-63.
   
   
10. Braun, C. M. et al.: Components of an optimal exercise program for the treatment of patients with claudication. J. Vasc. Nurs. 1999. jún.: 17(2): 32-6.
    
    
11. Scheffler, P. et. al.: Intensive vascular training in stage II/b. of peripheral arterial occlusive disease. Circulation, Vol. 90., No. 2., 1994: 818-823.
    
    
12. Remijnse-Tamerius, H. C. et al.: Why is training effective in the treatment of patients with intermittent claudication? Int. Angiol. 1999. június: 18(2): 103-12.
    
    
13. Andreozzi, G. M.: Dynamic measurement and functional assessment of tcp02 and tcpCO2 in peripheral arterial disease. J. Cardiovasc. Diagn. and Proc., Volume 23. No. 2., 1996: 155163.
    
    
14. De Sanctis, M. T. et al.: Responders and non-responders to PGEI. Minerva Cardioangio. 1998. október: 46(10, suppl. 1): 31-6.
    
    
15. Zwicky S. et al.: Evaluation of clinical tests to assess perfusion in chronic critical limb ischaemia. VASA, 2000. augusztus: 31(3): 173-8.

Dr. Pencz Zoltán

Péterfy Kórház, "C" belgyógyászat
1074 Budapest, Alsóerdősor u. 7.
e-mail: Ez az e-mail-cím a szpemrobotok elleni védelem alatt áll. Megtekintéséhez engedélyeznie kell a JavaScript használatát.

Érbetegségek: 2004/3. 97-104. oldal